Přínos k precizní diagnostice a léčbě ovariálních karcinomů
Časopis Journal of Ovarian Research publikoval výsledky výzkumu vědců z Lékařské a Přírodovědecké fakulty MU, CEITEC MU, Masarykova onkologického ústavu a Národního ústavu pro výzkum rakoviny věnovaného komplexní genomice high‑grade serózního karcinomu vaječníků.
Autoři úvodem připomínají, že ovariální karcinom je stále jedním z nejzávažnějších gynekologických nádorových onemocnění, které je celosvětově zodpovědné za významnou část úmrtí žen z onkologických příčin. Mezi různými histologickými podtypy je nejčastější výskyt high‑grade serózního ovariálního karcinomu (HGSOC), který představuje přibližně 70 procent všech případů zhoubných nádorů vaječníků.
U většiny pacientek je diagnóza bohužel stanovena až v pokročilém stadiu, často s rozsáhlým peritoneálním šířením, což významně limituje možnosti léčby.
Standardní terapie zahrnuje cytoredukční chirurgický výkon následovaný chemoterapií na bázi platiny, zpočátku zpravidla s dobrou odpovědí. Navzdory tomu však u většiny pacientek nakonec dojde k relapsu a k rozvoji rezistence vůči platinovým derivátům, což je spojeno s nepříznivou dlouhodobou prognózou.
Jak autoři dále uvádějí, HGSOC vykazuje významnou molekulární heterogenitu, která zásadně ovlivňuje biologické chování nádoru i jeho odpověď na léčbu. Genomický profil HGSOC je charakterizován prakticky univerzální přítomností alterací genu TP53 (ve více než 96 % případů) a častým výskytem deficitu homologní rekombinace (HRD) přítomného přibližně u 50 procent případů. HRD je způsoben převážně změnami v genech BRCA1 a BRCA2 a je spojen s léčebnou odpovědí při podání látek poškozujících DNA, jako jsou deriváty platiny a inhibitory PARP. Kromě mutací TP53 a BRCA1/2 je molekulární profil HGSOC charakterizován řadou dalších změn, včetně poruch regulace buněčného cyklu a vybraných signálních drah, jako jsou například dráhy Ras/MAPK a PI3K/Akt/mTOR.
Vzhledem k této molekulární komplexnosti roste potřeba prohloubit porozumění mechanismům, které ovlivňují odpověď HGSOC na léčbu a rozvoj rezistence. Tyto znalosti jsou zásadní také pro další rozvoj personalizovaných terapeutických strategií, které mají potenciál zlepšit jak dlouhodobé přežití, tak kvalitu života pacientek.
Dynamický svět HGSOC
Autoři provedli komplexní genomické profilování 523 genů asociovaných s nádorovými onemocněními pomocí panelu TruSight Oncology 500 HT v retrospektivní kohortě 42 pacientek s HGSOC, zahrnující 22 případů senzitivních na deriváty platiny (Pt‑S) a 20 případů primárně rezistentních vůči derivátům platiny (Pt‑R). U čtrnácti pacientek byly analyzovány párové vzorky nádorové tkáně odebrané před zahájením léčby a po neoadjuvantní terapii nebo recidivě onemocnění s cílem posoudit změny ve spektru klinicky relevantních a terapeuticky cílitelných alterací.
Genomické profilování prokázalo výraznou heterogenitu molekulárních nálezů napříč celou kohortou, a to bez ohledu na zařazení do skupin Pt‑S a Pt‑R, přičemž mezi těmito skupinami nebyly zjištěny jednoznačné rozdíly v molekulárním profilu. Pouze amplifikace genu CCNE1 byla častější ve skupině Pt‑R, což odpovídá jeho opakovaně popisované asociací s nepříznivou prognózou. Terapeuticky cílitelné alterace klasifikované podle mezinárodního systému ESCAT (ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets) do úrovní I–III byly identifikovány u více než poloviny pacientek v obou skupinách (54,5 % Pt‑S; 55 % Pt‑R). Hypotetické terapeutické cíle odpovídající ESCAT úrovni III byly přítomny přibližně u pětiny analyzovaných případů (18 % Pt‑S; 20 % Pt‑R), což poukazuje na možnosti budoucího rozšíření cílených terapeutických strategií u HGSOC.
Analýza párových vzorků dále poukázala na dynamický charakter změn nacházejících se v nádorovém genomu. U 60 procent pacientek s nádory Pt–S a 44 procent pacientek s nádory Pt‑R došlo ke změnám ovlivňujícím spektrum terapeuticky cílitelných alterací, v jejichž důsledku původní molekulární profil vzorku před zahájením léčby již plně neodrážel aktuální možnosti cílené léčby.
Cíle za horizontem BRCA1/BRCA2
V závěru autoři zdůrazňují přínos komplexního genomického profilování v managementu HGSOC nad rámec rutinního vyšetření alterací genů BRCA1/2. Přestože chemoterapie na bázi platinových derivátů zůstává nedílnou součástí léčby nově diagnostikovaného i recidivujícího onemocnění, molekulární komplexnost HGSOC zdůrazňuje potřebu personalizovanějších léčebných přístupů. Zavedené markery, jako jsou alterace BRCA1/2, mají rozhodující význam pro vedení cílené léčby s využitím inhibitorů PARP, nicméně další genomické změny představují příležitost k rozšíření terapeutických možností. S ohledem na průběžnou genomickou evoluci HGSOC může být pro optimální management léčby nezbytné opakované hodnocení nádorového genomu, například prostřednictvím opakovaných biopsií nebo alternativních a méně invazivních přístupů monitorujících změny v průběhu onemocnění, jako je například tekutá biopsie.
Zdroj: Pokorna P, Orlickova J, Machackova T, et al. Genomic complexity and evolution of high‑grade serous ovarian cancer treated with platinum‑based chemotherapy: advancing precision oncology beyond BRCA1/BRCA2. J Ovarian Res. 2025 Nov 29;19(1):3. doi: 10.1186/s13048‑025‑01911‑z.