Proč by měly být biosimilars jen podobné, když mohou být lepší…
Biologické léky následované svými biosimilars, tedy léky biologicky podobnými referenčním přípravkům, představují nepochybně dva významné milníky v léčbě. Netrvalo to ani tak dlouho a farmakoterapie stojí na prahu další změny jménem inovativní biologický lék, biosimilar s přidanou hodnotou – nebo krátce a stručně „biobetter“.
Jen pro připomenutí stručná rekapitulace. Biologické léky – přesněji léky vyráběné biotechnologickými postupy – jsou, zjednodušeně řečeno, proteiny produkované v kontrolovaných podmínkách živými organismy (buňkami) nebo látky, které jsou z těchto produktů odvozeny. V zásadě se využívá hlavně procesů rekombinantních DNA technologií, kontrolované exprese genů kódujících biologicky aktivní proteiny nebo metod hybridomu a monoklonálních protilátek.
Historie biologických léků se podle údajů Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvíjí již od r. 1978, kdy byl na trh uveden první biotechnologicky vyrobený inzulin, následovaný např. růstovými hormony. Synonymem biologických léků v 21. století se však staly především strukturou a velikostí nesrovnatelně komplexnější molekuly monoklonálních protilátek.
Biosimilars jsou léky biologicky podobné referenčním přípravkům, kterým vypršela patentová ochrana – mají identickou primární molekulární strukturu a srovnatelné kvalitativní charakteristiky. Nejedná se tedy o kopii jako u generik syntetických léků, to ani není možné, protože každá buněčná linie produkující ve výrobě cílový protein je svým způsobem unikátní. Podstatné tedy je, že mezi referenčním lékem a jeho biosimilárem neexistují žádné klinicky významné rozdíly v účinnosti či bezpečnosti.
Ačkoli ani biologicky podobné léky samy o sobě nejsou novinkou posledního desetiletí (na evropském trhu se objevují již od r. 2006, kdy Evropská léková agentura schválila první biosimilar růstového hormonu somatotropinu), ve vztahu k monoklonálním protilátkám odborná i pacientská veřejnost chodila zprvu kolem termínu biosimilar obezřetně a po špičkách. Hojně užívaný argument, že léky biologicky podobné jsou cenově dostupnější (přeloženo do běžné řeči levnější) než jejich referenční molekuly, byl sice pravdivý, nicméně vyvolával dojem, že by mohly být tím pádem i méně účinné, nedej bože méně bezpečné, popřípadě že to jsou jakési biologické léky „pro chudé“… Po bezmála deseti letech sběru to data z registrů spolehlivě vyvrátila a biosimilars jsou úspěšně se rozvíjejícím konceptem v klinické praxi, díky němuž je biologická léčba dostupná stále se rozšiřujícímu okruhu pacientů.
Celosvětově první biosimilární monoklonální protilátku, konkrétně biosimilární infliximab CT‑P13, inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), uvedla do klinické praxe v r. 2014 jihokorejská společnost Celltrion založená před 20 lety jako původně malý biofarmaceutický podnik. Investice se jí vyplatila – její biosimilární infliximab CT‑P13 (Remsima) v současnosti reprezentuje 53% podíl ze všech infliximabů (referenčního i biosimilárních) na evropském trhu. Její dva další produkty – biosimilární rituxumab CT‑P10 (Truxima) a biosimilární trastuzumab CT‑P6 (Herzuma) obsadily 36 procent, resp. 15 procent trhu s těmito molekulami v EU. Společnost Celltrion se i díky tomu zařadila po boku takových gigantů, jako jsou Samsung, Hyundai či LG, mezi šestici jihokorejských firem, které v roce 2019 dosáhly provozního zisku více než bilion wonů (přibližně 790 milionů dolarů).
Financial Times: Biobetters znamenají novou revoluci
Renomovaný ekonomický deník Financial Times letos v sérii článků věnoval pozornost faktu, že medicína stojí na prahu nové éry a že v čele změn je právě společnost Celltrion a přesun jejích investic od „pouze“ dostupnějších biologicky podobných léků k biosimilars inovativním, s přidanou hodnotou – krátce a stručně řečeno k tzv. biobetters, což je nový termín, s nímž se bude odborná i laická veřejnost setkávat od této chvíle stále častěji.
Princip biobetters vysvětlil v prosinci loňského roku účastníkům vzdělávacího fóra pro zástupce Patient Advocacy Group (PAG), kteří se profesně věnují oblasti zánětlivých střevních onemocnění (IBD), prof. Laurent Peyrin‑Biroulet z Centre Hospitalier Universitaire de Nancy ve Francii. Jak uvedl, jedná se o inovativní biologické léky, které patří do stejné lékové třídy jako stávající biologika a cílí na stejný epitop, ale které byly upraveny tak, aby získaly specifické vlastnosti. Jsou to tedy léky s přidanou hodnotou, založené na známých molekulách a zároveň cílené na dosud nenaplněné potřeby léčby a na dosažení dalšího relevantního benefitu pro pacienty, zdravotníky, popř. plátce zdravotní péče při současném snížení přímých i nepřímých nákladů na léčbu.
Subkutánní infliximab – biosimilar s přidanou hodnotou
Za první z biobetters v klinické praxi lze označit již zmíněný biosimilární infliximab CT‑P13 (Remsima) společnosti Celltrion – první a dosud jediný infliximab, který má Evropskou lékovou agenturou (EMA) registrovánu kromě intravenózní i subkutánní formu podávání. V listopadu 2019 byl Evropskou komisí schválen k léčbě pacientů s revmatoidní artritidou, v červnu 2020 EMA doporučila rozšířit stávající registraci na dalších pět indikací – ankylozující spondylitidu, Crohnovu nemoc, ulcerózní kolitidu, psoriatickou artritidu a psoriázu.
Biosimilární infliximab se subkutánním podáváním (CT‑P13 s.c.) prokázal v účinnosti, bezpečnosti a imunogenicitě non‑inferioritu v porovnání s biosimilárním infliximabem s „tradičním“ intravenózním podáváním (CT‑P13 i.v.). Na letošním kongresu Evropské organizace pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu (ECCO) však zazněla aktuální data dokazující, že CT‑P13 s.c. není „jen“ biosimilar, ale že naplňuje kritéria pro biobetter, jak je výše uvedl prof. Peyrin‑Biroulet.
Za prvé: subkutánní infliximab CT‑P13 s.c. má lepší farmakokinetiku oproti CT‑P13 i.v. s potenciálem dosáhnout tak u pacientů lepších léčebných výsledků. V randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze I už od 6. týdne (podání první infuze/první subkutánní injekce po indukci) měli pacienti užívající CT‑P13 s.c. signifikantně vyšší a stabilnější koncentraci léčiva v séru oproti probandům s intravenózním podáváním, u kterých se průměrné hodnoty setrvale držely pod hranicí účinné terapeutické koncentrace infliximabu 5 µg/ml. Po switchování na CT‑P13 s.c. ve 30. týdnu studie u těchto pacientů koncentrace léku stouply a rychle se přiblížily hodnotám pacientů léčených od randomizace pouze subkutánním infliximabem. Jak zdůraznil prof. Shomron Ben‑Horin ze Sheba Medical Center, Tel Aviv University v Izraeli, případy primárního nebo sekundárního selhání léčby intravenózně podávaným infliximabem se připisují mj. i kolísání jeho koncentrace v séru. Pravidelné subkutánní podávání může tedy vést k trvalejším terapeutickým koncentracím léku bez poklesu pod cílovou terapeutickou hodnotu, což s sebou nese potenciál pro zlepšení výsledků léčby pacientů s imunitně podmíněnými zánětlivými chorobami. Ostatně, v post hoc analýze vyšlo najevo, že po přechodu na subkutánní infliximab došlo u pacientů užívajících původně intravenózní formu k mírnému, ale statisticky významnému poklesu ukazatelů aktivity jejich onemocnění a také koncentrace fekálního kalprotektinu. Numericky poklesla i koncentrace C‑reaktivního proteinu.
Za druhé: subkutánní infliximab se jeví být méně imunogenicitní než intravenózní forma. Pacienti užívající ve studii CT‑P13 s.c. měli od počátku nižší koncentrace neutralizačních protilátek a udrželi si je po celou dobu sledování, koncentrace protilátek proti léku byly srovnatelné. Vysvětlení nižší tvorby protilátek se pravděpodobně skrývá v již uvedené farmakokinetice CT‑P13 s.c. – nedochází k výraznému kolísání sérových koncentrací léku, které se považuje za příčinu vyšší produkce protilátek.
Za třetí: monoterapie subkutánním SP‑C13 s.c. pacientům s aktivní IBD poskytla srovnatelnou klinickou účinnost, jakou dosud nabízela jen kombinovaná léčba intravenózním infliximabem s imunomodulátory (azathioprinem, 6‑merkaptopurinem nebo metotrexátem). Minimálně u části nemocných by se tedy léčba mohla zcela obejít bez přidání imunomodulátorů (rizikových především s ohledem na možný rozvoj lymfoproliferativních onemocnění).
Za čtvrté: pacienti získávají možnost aplikovat si lék sami, v komfortním prostředí svého domova. Ve studii SWIMSUIT stála nemocné s IBD každá infuze infliximabu v průměru více než tři hodiny jejich času (182,5 minuty od opuštění domova po návrat tamtéž). Subkutánní aplikace z předplněného pera zabrala oproti tomu pouhé dvě minuty.
Za páté: v době pandemie covidu‑19, kdy bylo záhodno snížit riziko infekce pacientů s IBD a omezit nutnost jejich dojíždění do center, sehrálo jejich převedení z intravenózního na subkutánní infliximab významnou bezpečnostní roli. Navíc tak bylo poněkud neplánovaně možno u reálných pacientů rychle prostudovat možnosti a podmínky switchování v klinické praxi. Takové studie v době pandemie proběhly mj. ve Velké Británii a ve Španělsku a přechod z intravenózně podávaných infliximabů na CT‑P13 s.c. nebyl provázen žádnými účinnostními ani bezpečnostními problémy.
Na obzoru jsou nové biobetters i konjugáty protilátka–lék
Na vývoj léků s přidanou hodnotou se společnost Celltrion hodlá soustředit i nadále. V rámci své strategie Celltrion Group Vision 2030 představila 10letý investiční plán v celkové výši 40 bilionů wonů (asi 33,6 miliardy dolarů) a ambici uvést každý rok na trh jeden nový biosimilární produkt – celkem by jich tak měla mít v r. 2030 ve svém portfoliu osmnáct.
Z biologických léků s přidanou hodnotou, tedy biobetters, již Celltrion v roce 2021 registroval u Evropské komise biosimilární adalimumab CT‑P17 (Yuflyma) – první biosimilární adalimumab s vysokou koncentrací, malým objemem a bezcitrátovým složením, což umožňuje snížit případnou bolest spojenou s aplikací a zvýšit adherenci pacientů.
Zkušenosti s prováděním globálních klinických studií biosimilárních léků umožnily společnosti Celltrion rychle reagovat na pandemii covidu‑19 a v krátkém čase vyvinout a otestovat regdanvimab (CT‑P59), monoklonální protilátku k léčbě pacientů v časném stadiu (s mírnými až středně závažnými příznaky) infekce SARS‑CoV‑2.
Další oblastí, na kterou se společnost soustředí, je logicky i využití poznatků o protilátkové léčbě v oblasti nových perspektivních léků – tzv. konjugátů protilátka–lék, konkrétně s investicí společnosti Celltrion do Iksuda Therapeutics.