Refrakterní celiakie

Úvod

Celiakie je stále diagnostikována v české populaci nedostatečně často, a navíc mnohdy pozdě. Při kvalifikovaném odhadu prevalence 1 : 200 až 1 : 250 a celkovém počtu 40 000 až 50 000 dětských i dospělých nemocných je v současné době diagnostikováno a dispenzarizováno jen 10 až 15 % osob z celkového počtu. Hlavními příčinami tohoto neutěšeného stavu je skutečnost, že lékaři mnoha odborností na možnost celiakie málo myslí a že se toto onemocnění, zejména u dospělých, projevuje často atypickými (mimostřevními) příznaky. V důsledku toho je velký počet nemocných sledován dlouhodobě pro atypické projevy lékaři jiných odborností a diagnóza celiakie je často stanovena až po dlouhém trvání obtíží. Tyto skutečnosti potvrzují výsledky ankety, jíž se zúčastnilo 1 480 českých celiaků.

Během pěti let od začátku obtíží byla diagnóza celiakie stanovena jen u dvou třetin respondentů a téměř polovina nemocných (48 %) byla sledována pro své obtíže před stanovením diagnózy dvěma a více lékaři jiných odborností.

Mnozí celiaci proto oprávněně považují diagnózu své nemoci za pozdní.1 V ČR zůstává však C na okraji zájmu institucí, jímž přísluší péče o zdravotní stav populace. Cílený screening C připravený Komisi MZ v letech 2004–2005 nebyl dosud vydán. C je v ČR jedinou chorobou, při níž zdravotní pojišťovny dosud nenašly systémové řešení alespoň částečné úhrady nákladů kauzální terapie pro své pojištěnce- celiaky.

Význam bezlepkové diety

Pozdní diagnostika znamená zároveň pozdní zahájení terapie bezlepkovou dietou. Tento režim zůstává jedinou kauzální terapií celiakie a základním léčebným opatřením u všech nemocných. Její význam vyplývá z etiopatogeneze celiakie a jejího ojedinělého postavení mezi autoimunitními chorobami. Celiakie je jedinou autoimunitní chorobou, u níž je přesně definován spouštěč (gluten), těsná genetická vazba (antigeny HLA-DQ2 a -DQ8) a primární autoimunitní reakce (autoprotilátky k tkáňové transglutamináze, TG2). Vyloučení lepku ze stravy musí být úplné a celoživotní. Pokud je lepek přítomen v surovinách, potravinách a nápojích, imunitní systém celiaka je trvale pod zvýšeným antigenním tlakem (antigen drive). Tak jsou vytvořeny podmínky k dalšímu rozvoji choroby a postupnému vyčerpání až kolapsu imunitního systému s poruchami výživy, rozvojem přidružených autoimunitních chorob a komplikací, z nichž některé mají život ohrožující charakter.

Význam bezlepkové diety v terapii celiakie není srovnatelný s dietním režimem při jiných onemocněních (např. při diabetu, chorobách jater, ledvin, peptickém vředu apod.). Bezlepková dieta znamená pro nově diagnostikovaného celiaka vysoce závažnou skutečnost. Její nasazení představuje pro celiaka nejen značné finanční náklady, ale u řady těchto nemocných dětského i dospělého věku také psychickou zátěž. Z ankety 978 nemocných vyplynulo, že 46 % celiaků se s bezlepkovou dietou ani po jednom roce psychicky nevyrovnalo.1 Lze předpokládat, že za těchto podmínek může docházet různě dlouhou dobu k vědomému nebo nevědomému porušování diety. Úspěch bezlepkové diety proto vyžaduje týmovou podporu s účastí pacienta, lékaře, rodiny, nutričního terapeuta a zájmové organizace celiaků.

V ČR však nejsou vypracovány doporučené postupy diagnostiky ani léčby celiakie a tyto skutečnosti mohou přispívat k terapeutickému neúspěchu bezlepkové diety.

Celiakie neodpovídající na léčbu

Pokud bezlepková dieta nepřináší při celiakii účinek požadovaný diagnostickým postupem, vzniká závažná situace, která vyžaduje řešení. Dosud byl tento stav označován jako refrakterní celiakie. Tento pojem je definován v řadě sdělení nejasně nebo neurčitě. Přesná definice je však pro správný diagnostický i léčebný postup zásadní.

V současnosti se proto zavádí nový pojem celiakie neodpovídající na léčbu (CNL, non-responsive celiac disease), který označuje nemocné bez léčebného účinku bezlepkové diety aplikované po dobu nejméně šesti měsíců (od stanovení diagnózy nebo po přechodném zlepšení), s přetrváváním nebo znovuobjevením příznaků a laboratorních změn typických pro celiakii.2,3 CNL se vyskytuje u 7–30 % nemocných s původní diagnózou celiakie a má různou příčinu.

Nejčastější příčinou je neúplná bezlepková dieta s přetrvávající vědomou nebo nevědomou konzumací lepku, která se vyskytuje přibližně u jedné třetiny osob s CNL. U těchto nemocných je třeba usilovat, aby se do edukačního programu zapojili všichni partneři. Opakovaně je třeba zdůraznit možné zdroje lepku v potravinách, v nichž laik jeho přítomnost nepředpokládá. Je vhodné, aby si nemocný psal svůj jídelníček a aby jeho rozbor byl součástí příští kontroly. Spolupráce nutriční terapeutky u těchto nemocných je zvlášť důležitá a měla by se opakovat v pravidelných intervalech do objasnění příčiny neúplné bezlepkové diety.

Další možností je jiná autoimunitní enteritida nebo jiné onemocnění napodobující symptomatologii celiakie. V těchto případech se uplatňuje významně vyšetření genotypu HLA-DQ2 a -DQ8, které má vysokou negativní prediktivní hodnotu. Při jeho absenci je pravděpodobnost celiakie nižší než 5 %. Přítomnost antienterocytárních protilátek naopak zvyšuje pravděpodobnost této formy autoimunitní enteritidy.

Onemocnění napodobující v různé míře celiakii zahrnují syndrom kontaminovaného tenkého střeva (syndrom bakteriálního přerůstání), syndrom dráždivého střeva, exsudativní enteropatii, mikroskopickou kolitidu (kolagenní, lymfocytární), exokrinní pankreatickou insuficienci, intoleranci laktózy a mléčné bílkoviny, vajíček a sóji (střevní alergie).

Opakované objevení projevů CNL nutí pomýšlet na komplikaci celiakie, zejména na kolagenní sprue, ulcerózní jejunoileitidu, T-lymfom a karcinom tenkého střeva.

Vzácně může jít o jedince s pomalou odpovědí na bezlepkovou dietu (tzv. pomalý responder).

Refrakterní celiakie

Refrakterní celiakie (RC) je nejvýznamnější skupinou CNL a tvoří ji 10–20 % osob celého souboru. Kritéria zahrnují navíc výraznou atrofii střevní sliznice a zvýšený počet intraepiteliálních T-lymfocytů (IEL). Predikčními faktory jsou ztráta tělesné hmotnosti, přidružená autoimunitní choroba a mužské pohlaví.

Diagnostika

Genetické vyšetření HLA-DQ2 a -DQ8, pokud nebylo provedeno při analýze předchozích příčin CNL.

Biopsie distálního duodena: Rozhodující buněčnou populací jsou IEL. Jejich počet je zřetelně vyšší, ale cytologicky jsou zcela normální. Jde však o dvě buněčné populace lišící se svou imunologickou výbavou. Jejich rozlišení má zásadní význam pro další léčebný postup i prognózu. Prvním vyšetřením je imunohistochemické vyšetření znaků CD3 a CD8. Toto vyšetření lze provádět na fixovaných nebo zmrazených řezech.4 U zdravých osob a celiaků reagujících na bezlepkovou dietu jsou oba tyto znaky lokalizovány v buněčné membráně IEL. Tato lokalizace zůstává zachována i u části celiaků nereagujících na bezlepkovou dietu (refrakterní celiakie 1. typu, RC1). U zbývajících celiaků bez odpovědi na bezlepkovou dietu je znak CD3 lokalizován v cytoplazmě IEL, membránová lokalizace chybí a znak CD8 není přítomen vůbec (refrakterní celiakie 2. typu, RC2). Imunofenotypizaci je možno kvantifikovat průtokovou cytometrií označených IEL izolovaných ze střevní biopsie. Intraepiteliální T-lymfocyty typu RC2 mají zároveň přestavbu genu χ-řetězce receptoru T-lymfocytů. Stanovení této změny je složitější. Zahrnuje extrakci DNA ze zmrazených vzorků střevní biopsie, fluorescenční PCR a sekvenční analýzu purifikovaných χTCR-produktů.5

Aberantní intraepiteliální T-lymfocyty s fenotypem CD3c, CD8(-) představují preneoplastickou populaci T- lymfocytů. Stejná monoklonální populace T-lymfocytů se vyskytuje také v nádorem nepostižené sliznici T-lymfomu vzniklého jako komplikace RC2 (EATL, enteritis associated T-lymphoma), v intaktní sliznici a zánětlivých vředech při ulcerozní jejunoileitidě, jakož i v lymfomech vzniklých později u těchto nemocných.5,6 Nález tohoto fenotypu při RC2 se proto označuje jako kryptogenní T- lymfom7 a RC2 se považuje za spojovací článek mezi celiakií a T-lymfomem. Průtoková cytometrie predikuje riziko vzniku T-lymfomu spolehlivěji než detekce změn χ-řetězce TCR. EATL na podkladě RC2 je vysoce pravděpodobný při výskytu více než 20 % aberantních T-lymfocytů. 8

Tyto T-lymfocyty spontánně secernují v tkáňové kultuře TNFα a další cytokiny,9 které jim dávají destruktivní vlastnosti a umožňují jejich uplatnění při vzniku pozdních komplikací celiakie (kolagenní sprue, ulcerózní jejunoileitida a kavitace mesenteriálních uzlin). V některých případech procházejí tyto IEL dalšími molekulárními změnami vedoucími ke vzniku nádorových buněk lymfomu.

Podezření na RC1, RC2 a EATL je možné vyslovit také po stanovení iNKT-lymfocytů v periferní krvi průtokovou cytometrií. Jejich počet je za těchto stavů významně nižší ve srovnání s celiaky odpovídajícími na bezlepkovou dietu. 10 Rizikový faktor pro vývoj RC2 a EATL představuje rovněž bodová mutace MYO9 B genu na chromosomu 19. Výskyt této alely je u obou stavů významně vyšší než u nekomplikované celiakie.11

Prognóza

Prognóza RC1 je ve srovnání s RC2 mnohem lepší, což je způsobeno velmi omezenými terapeutickými možnostmi a častým přechodem RC2 v EATL. Velký holandský soubor z jednoho pracoviště uvádí pětileté přežití při RC1 (n 43) 96 %, při RC2 (n 50, z nichž u 26 se vyvinul EATL) 58 %, ve skupině EATL/RC2 jen 8 % a dvouleté přežití 15 %. Z 50 nemocných s RC2 zemřelo na EATL 23 (46 %), čtyři na pokračující ireverzibilní malnutrici a jeden na pokročilé nervové změny. Tyto nálezy ukazují na potřebu cílených a agresivnějších terapeutických postupů při RC2 a EATL.12

Terapie

Při RC1 se léčba zahajuje většinou glukokortikoidy perorálním nebo parenterálním podáním podle stavu pacienta. Používá se prednison nebo prednisolon, popř. v kombinaci s imunosupresivem, nejčastěji azathioprinem. Zkušenosti s cyklosporinem jsou rozdílné. Farmakoterapie se kombinuje s parenterální a enterální podporou včetně elementární diety.13

Goerres a spol.14 použili kombinaci prednisonu a azathioprinu u deseti nemocných s RC1 po dobu jednoho roku s postupným snižováním dávky, popř. ukončením terapie.Klinické zlepšení popsali u všech, zlepšení histologického nálezu ve střevní biopsii u osmi. Při RC2 (8 celiaků) není tento režim účinný. U šesti nemocných došlo v průběhu terapie k vývoji EATL.

V poslední době se používá také budesonid. Daum a spol.15 kombinovali iniciální terapii prednisolonem (40 mg/den) po dobu čtyř měsíců s následným podáváním budesonidu (9 mg/den) po dobu 24 měsíců u malé skupiny nemocných (RC1 – 4, RC2 – 3). Léčebný účinek označený jako klinicky stabilní stav a snížení průjmů byl pozorován pouze u nemocných s RC1. Brar a spol.16 použili budesonid (doba podávání 6,7 ± 8,5 měsíce) samotný nebo v kombinaci s perorálními kortikoidy a/nebo azathioprinem u 29 nemocných, z nichž pět bylo klasifikováno jako RC2. Terapeutickou odpověď zaznamenali u 76 % nemocných včetně pacientů s RC2, což je ojedinělé pozorování. Nepozorovali žádné zlepšení histologického obrazu v biopsii duodenální sliznice.

U celiaků rezistentních na tyto postupy jsou popsány ojedinělé úspěchy s aplikací monoklonální protilátky proti TNFα. Gillett a spol.17 udávají dramatické zlepšení po infuzi infliximabu u nemocné, která měla jen přechodné zlepšení po předchozí terapii kortikoidy a cyklosporinem. Remise při následné léčbě azathioprinem trvala 18 měsíců. Costantino a spol.18 popsali u 68letého muže s RC1v kritickém stavu při terapii vysokými dávkami prednisonu výrazný klinický účinek po infuzi infliximabu (5 mg/ kg). Tento účinek byl však jen přechodný přes následnou terapii azathioprinem. Proto byla aplikována šest měsíců po první infuzi indukční terapie anti-TNF protilátkou v obvyklém schématu a následně udržovací terapie v intervalu osmi týdnů po dobu dvou let s výrazným klinickým účinkem a s téměř úplnou úpravou slizniční architektoniky v duodenální biopsii.

Terapeutické možnosti u nemocných s RC2 jsou omezené. Al-Toma a spol.19 použili u 17 nemocných s RC2 chemoterapii purinovým analogem, cladribinem. Snášenlivost preparátu byla dobrá. U jedné třetiny pacientů došlo ke klinickému zlepšení a snížení aberantních T-lymfocytů ve střevní biopsii a u deseti nemocných se zlepšil histologický nález. Cladribin však nezabrání vývoji EATL, k němuž došlo během sledování u sedmi nemocných, kteří následně zemřeli. Jako perspektivnější se u nemocných s RC2 možná ukáže autologní transplantace krvetvorných kmenových buněk (ASCT). Al-Toma a spol.20,21 uskutečnili tuto metodu u sedmi ze 13 nemocných s RC2.

Program zahrnuje čtyři etapy: 1) získání kmenových buněk z periferní krve po stimulaci a kryokonzervaci; 2) myeloablativní terapie (fludarabin, melphalan); 3) infuze štěpu; 4) podpůrná terapie do zotavení. Nedošlo k žádné významné nehematologické toxicitě ani transplantační mortalitě. V dalším sledování (průměr 15,5 měsíce) se zlepšil klinický stav nemocných, došlo k úpravě hematologických a biochemických hodnot a snížení aberantních T-lymfocytů v biopsiích.

Jeden nemocný zemřel osm měsíců po transplantaci na pokročilé nervové postižení při celiakii. Další studie jsou nezbytné k průkazu, že ASCT může dlouhodobě zlepšit osud nemocných s RC2.

Závěr

Celiakie neodpovídající na léčbu je závažný stav. Přesné stanovení její příčiny je předpokladem pro racionální diagnostický a terapeutický postup. Je však třeba zdůraznit, že je možné se tomuto stavu a z něj vyplývajícím komplikacím v řadě případů vyhnout, pokud bude celiakie diagnostikována časně a nemocní budou pečlivě dodržovat bezlepkovou dietu.

Zdroj: Medicína po promoci