Role antracyklinů v léčbě karcinomu prsu. Jak zvládat průlomovou bolest v onkologii

V rámci setkání The best of SABCS (San Antonio Breast Cancer Symposium), které se konalo v Praze 15.–16. ledna, se uskutečnilo i sympozium firmy Teva, kde byla pozornost věnována možnostem léčby metastazujícího karcinomu prsu antracykliny a zvládání průlomové bolesti u onkologických onemocnění.

I přes řadu pokroků v onkologické léčbě metastazující karcinom prsu stále neumíme vyléčit. Hlavním smyslem terapie tedy zůstává prodloužení kvalitního života. Při léčbě tohoto chemosenzitivního onemocnění jsou používány antracykliny, které ničí nádor na několika úrovních a v léčbě tohoto onemocnění patří k nejúčinnějším cytostatikům. Jejich historie sahá do roku 1960 k idarubicinu, v roce 1963 přichází daunorubicin, o rok později doxorubicin a v roce 1975 epirubicin. Jejich význam popsala doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze v přednášce Antracykliny v léčbě metastazujícího karcinomu prsu.

Již před lety první výsledky z osmi randomizovaných studií u 3 034 pacientek ukázaly lepší výsledky v metastatické fázi onemocnění pro antracykliny než pro taxany, u nichž bylo popsáno přežití bez progrese 5,1 měsíce vs. 7,2 měsíce u antracyklinů. I léčebná odpověď byla vyšší (38 vs. 33 procent). Je tedy zřejmé, že antracykliny, které jsou dnes spojeny především s adjuvantní léčbou, mají svůj význam i v paliativní oblasti.

„Řada klinických studií prokázala, že jde o velmi účinnou adjuvantní léčbu prodlužující přežití nemocných a zachraňující jejich životy… Např. metaanalýza studií ukazuje prodloužení přežití nemocných a snížení mortality díky různým antracyklinovým režimům. Adjuvantní chemoterapie se vyvíjela postupně, od zlatého věku chemoterapie v 70. letech až dosud, a dnes většina adjuvantních režimů obsahuje některý z antracyklinů,“ uvedla doc. Tesařová s tím, že adjuvantní léčba obsahující antracykliny prodlužuje dobu do progrese i celkové přežití a optimálně by se měla podávat tři až šest měsíců. Dnes je již zřejmé, že lepších účinků dosahují antracyklinové kombinace; přidá‑li se k antracyklinu taxan, ukazuje se léčba být ještě účinnější.

Řešení problému kardiotoxicity

Jako každá léčba, i antracykliny mají řadu nežádoucích účinků. Nejzávažnějším z nich je často obávaná kardiotoxicita, která stoupá po dosažení kumulativní dávky. „Srdeční selhání, které může být i ireverzibilní, je naštěstí relativně vzácné a lze mu předcházet díky monitoraci pomocí ECHO a možnosti využití některých bezpečnějších antracyklinů. To je třeba mít na mysli zvláště v případech, kdy jsou pacientky handicapované již jinou kardiální premorbidní chorobou,“ uvedla doc. Tesařová a za optimální alternativu z hlediska účinnosti a bezpečnosti označila lipozomální formu doxorubicinu (Myocet), který prokázal v klinických studiích v první linii metastazujícího onemocnění stejnou účinnost jako konvenční antracykliny, ale podstatně nižší kardiotoxicitu.

Právě kardiotoxicita může být u antracyklinů velkým problémem, takže zamezení tomuto nežádoucímu účinku je velmi důležité. K dalším výhodám lipozomálního doxorubicinu patří zejména cílená distribuce v nádoru, již zmíněná stejná účinnost jako u konvenčních antracyklinů a vhodnost pro revokaci indikace antracyklinu v rámci paliativní léčby. Navíc v současné době probíhají klinické studie (fáze II GEICAM) slibující jeho možnou kombinaci s trastuzumabem.

Při návratu k předchozí léčbě v adjuvanci je podle doc. Tesařové třeba brát v úvahu několik faktorů, např. období bez léčby, kumulativní dávku léku i výsledky klinických studií. Právě ty jsou velmi příznivé a potvrzují, že čím dříve se s léčbou začne, tím vyšší je naděje na terapeutický úspěch. Již před 13 lety bylo na základě výsledků metaanalýzy doporučeno větší používání těchto léků u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu.

Kdy antracyklin v paliativní léčbě metastazujícího karcinomu prsu indikovat?

U pacientek s hormonálně pozitivním karcinomem s významným postižením orgánů je antracyklin určitě vhodná volba pro začátek systémové léčby. Pominout tuto možnost léčby by bylo škoda i u triple negativního karcinomu, kde se tolik terapeutických možností nenaskýtá.

Metastazující karcinom prsu dělíme z hlediska klinického vývoje na několik skupin a je zřejmé, že tato velmi heterogenní skupina nemocných vyžaduje individuální přístup. Jde jednak o pacientky ve špatném stavu, pro něž je třeba volit symptomatickou a paliativní léčbu, přičemž někdy se k paliativní onkologické léčbě vůbec nedostanou. Další skupinu tvoří pacientky starší, které nejsou v úplně dobré celkové kondici, ale nádor je pomalu progredující. Zde má smysl správnou léčbou prodlužovat dobu do progrese a zlepšovat kvalitu života. Jinou skupinu tvoří nemocné s lokoregionální recidivou, kde je snaha zabránit generalizaci a podává se pseudoadjuvantní léčba v naději, že pacientka může být úplně vyléčena. Poslední skupinou jsou mladší pacientky v dobrém celkovém stavu s viscerálními metastázami, kde by léčba neměla být málo intenzivní, protože může významně prodloužit celkové přežití.

„Ačkoli hlavní místo antracyklinů je v adjuvantní léčbě, neměly by být opomíjeny ani v paliativní léčbě karcinomu prsu. V paliaci je využíváme i v případě, že již byly použity v adjuvantní léčbě. Počet cyklů a typů přípravku volíme dle kardiální kondice a celkového stavu pacienta a vždy bychom měli myslet na možnost využití lipozomálního doxorubicinu. Funkci srdce monitorujeme podle osvědčených guidelines pomocí echokardiografického vyšetření ejekční frakce levé komory (EFLK). V budoucnu dle výsledku studií bude jistě možná kombinace antracyklinů s cílenou léčbou, což slibuje zlepšení efektivity terapie,“ shrnula doc. Tesařová. Jedním z problémů, proč nelze vždy dodržet všechna doporučení, jsou úhradové podmínky lipozomálního doxorubicinu, který je plně hrazen jen v 1. linii paliativní léčby. I proto je třeba na indikaci antracyklinu myslet včas a mít ji vždy na paměti v 1. linii léčby u skupin HER2+ novometastatických pacientek před zahájením cílené léčby, u hormonálně dependentních nemocných s viscerálními metastázami, případně s viscerální krizí, a u triple negativních pacientek.

Průlomová bolest v onkologické praxi

Onkologické onemocnění je charakteristické svojí komplexností, kdy je zasažena jak stránka fyzická a psychická, tak i existenciální, spirituální a sociální. Veškeré pozitivní aspekty života jsou přitom u onkologických onemocnění zásadně ovlivněny bolestí. Na důležitost zasazení diagnostiky a managementu bolesti do kontextu onkologického onemocnění upozornil ve své přednášce MUDr. Marek Sochor z Komplexního onkologického centra v Krajské nemocnici Liberec. Jak upozornil, ačkoli je bolest jen určitá část toho, co musí onkolog řešit, nelze ji opomíjet.

V souvislosti s bolestí v onkologii se stále častěji v odborné praxi setkáváme s tzv. průlomovou bolestí (PB). Podle MUDr. Marka Sochora s ní mají zkušenost v průběhu onkologické léčby celé dvě třetiny pacientů. Jak popsal, jde o přechodné vzplanutí bolesti, které přichází spontánně nebo je vyvoláno působením specifického předvídatelného či nepředvídatelného faktoru i přes relativně stabilní kontrolu základní bolesti. Za PB nepovažujeme bolest ke konci dávkovacího intervalu nebo např. epizodickou bolest bez základní bolesti. PB nastupuje většinou během 2–5 minut a trvá od 30 do 60 minut, přičemž v 73 procentech dochází k úlevě po 30 minutách. U více než poloviny pacientů se objevuje jednou až čtyřikrát denně a její charakter je totožný se základní bolestí. Objevuje se až u 40 procent onkologických pacientů v době diagnózy, u 50–70 procent v období léčby a až u 80 procent v terminální fázi onemocnění.

PB zvyšuje úzkost, depresi, náklady na zdravotní péči a ovlivňuje spánek, aktivitu a pohyb, denní činnosti a sociální vztahy. V jejím důsledku pak dochází ke snížení kvality života nemocného a k nižší spokojenosti s léčbou.

Management bolesti

Stále důležitější roli při zvládání bolesti dnes hrají paliativní týmy. Přesto jsou otázky, kterými by se onkolog hned na počátku měl zabývat, např. kde, kdy a jak bolest vznikla, jak je častá a jak dlouho trvá, jak na ni účinkují dosud užívané léky atd. Při léčbě PB je třeba ovlivnit vyvolávající děj (onkologickou léčbou). Právě optimalizace základní bolesti je velmi důležitá. Ukáže‑li se, že se jedná opravdu o bolest průlomovou, následuje vlastní terapie PB, kde je volba tišících léků dána právě specifiky této bolesti. Ideální lék by měl mít rychlý nástup, krátké trvání, dostatečný účinek, příznivé nežádoucí účinky a jednoduchou aplikaci. Tyto aspekty splňuje např. fentanyl, který je ideální u pacientů s dobře zvládnutou základní bolestí. Fentanyl má 50–300× větší potenci než morfin (dle metody), je vysoce lipofilní, má značnou vazbu na bílkoviny, nízkou rozpustnost ve vodě, velký distribuční objem a molekulovou hmotnost a je vylučován ledvinami. V ČR je tento přípravek k dispozici v několika formách (viz tabulku).

Dle indikace SÚKL je pro léčbu PB u pacientů užívajících opioidy k základní bolesti v ekvivalentu 60 mg morfinu denně. Klinické studie prokázaly, že transmukózní fentanyl (TMF) lépe kontroluje bolest než placebo, je účinnější než morfin a redukuje potřebu jiné záchranné medikace. Významně snižuje maximální intenzitu PB v prvních 15 minutách, přičemž INFS poskytuje rychlejší úlevu od bolesti než perorální forma. Jak však MUDr. Sochor upozornil, výsledky studií jsou limitované. Většinou dochází k hodnocení oproti placebu, chybí přesné srovnání a k dispozici jsou pouze nepřímé metaanalýzy z hodnocených parametrů.

K nejčastějším důvodům „selhání“ TMF patří skutečnost, že pacient netrpí PB, ale neadekvátně léčenou bazální bolestí, není vytitrována účinná dávka TMF či pacient není poučen a nezvládá správnou aplikaci TMF. Při správné volbě mezi přípravky je podle MUDr. Sochora zásadní konkrétní dynamika PB. Je třeba mít na paměti, že žádný TMF nepokryje prvních deset minut bolesti (účinek nastupuje mezi 10. a 15. minutou). Pro rychlé a ultrakrátké epizody je vhodnou volbou INFS, pro ostatní PB jsou výhodnější formy TMF s perorální aplikací.

Vzhledem k absenci dat z dvojitě zaslepených studií mezi jednotlivými prostředky nelze zatím nadřazovat některé léky. Ty se zdají být srovnatelné v efektivitě i v bezpečnosti, přičemž důležitým faktorem volby musí být vždy charakter onemocnění a dynamika PB, preference pacienta a jednoduchost podání. V případě náhodné předvídatelné bolesti s pozvolnějším nástupem intenzity bolesti je doporučeno IR analgetikum 30–45 minut před vyvolávající aktivitou. U náhodné nepředvídatelné nemoci lze vyzkoušet IR opioid, při neúspěchu TMF. První volbou při idiopatické spontánní bolesti je TMF a při procedurální bolesti je doporučeno IR analgetikum 30–45 minut před vyvolávající aktivitou.

Základní bariérou léčby PB zůstává, že se jí stále nevěnuje dostatečná pozornost a nebývá diagnostikována. Velký vliv zde sehrávají i obavy z lékových interakcí, z tolerance a abúzu a chybějící patřičné znalosti a dovednosti. Ne vždy se využívá odborníků z paliativních týmů. Lékaři se dominantně zaměřují na protinádorovou léčbu a nezohledňují všechny faktory bolesti, často chybně vnímají postavení bolesti v onkologii a s tím pak souvisí i nejistota při preskripci opioidů a jejich kombinací. Přitom léčba bolesti a symptomů je součástí komplexní a multidisciplinární onkologické léčby.

K úspěšné léčbě nádorové bolesti je třeba:

• správné zhodnocení bolestivých stavů,

• nastavení vyhovující farmakoterapie,

• kombinace farmakologických a nefarmakologických postupů,

• podpůrná komunikace a psychologická podpora,

• pravidelné sledování analgetického efektu a řešení nežádoucích účinků,

• individuální přístup.

Zdroj: MT