Screening karcinomu pankreatu – kdy se vize stane realitou?

Duktální adenokarcinom pankreatu (karcinom pankreatu, CP) je onemocnění s velmi nepříznivou prognózou a rostoucí incidencí. Podle údajů databáze GLOBOCAN z roku 2020 bylo za rok celosvětově zaznamenáno 496 000 nových onemocnění a 446 000 úmrtí, což představovalo sedmou nejčastější příčinu nádorového úmrtí u obou pohlaví. V České republice bylo podle dat Ústavu zdravotnických informací a statistiky v roce 2018 hlášeno 2 332 nových případů a 2 159 úmrtí, což naši zemi řadilo na třetí místo v Evropě. Minimální rozdíl mezi incidencí a mortalitou dokumentuje závažnost onemocnění. Nepříznivý je rovněž trend výskytu CP, kdy ve Spojených státech amerických je v současnosti třetí nejčastější příčinou nádorového úmrtí po karcinomu plic a kolorektálním karcinomu a předpokládá se posun na druhé místo kolem roku 2030. Z těchto důvodů je CP věnována velká pozornost vědců a kliniků celého světa, naši zemi nevyjímaje.

Úskalí diagnostiky CP

Dlouhodobá prognóza CP je závislá na stadiu onemocnění v době stanovení diagnózy. Zatímco pětileté přežití se u lokalizovaného onemocnění blíží 42 %, klesá toto číslo na 14 % u regionálního a na 3 % u metastatického postižení. Předpokladem vyléčení CP je chirurgická resekce. Bezpříznakový průběh časného stadia onemocnění bohužel vede k tomu, že většinu CP diagnostikujeme pozdě a radikální operace je možná pouze v 10–20 % případů. To je hlavní příčinou, proč jsme ve srovnání s jinými solidními nádory zaznamenali u CP jen velmi malé prodloužení přežití.

Možnosti primární prevence vzniku CP jsou omezené. Je zaměřena na modifikaci několika ovlivnitelných rizikových faktorů, zejména dietních návyků, obezity, diabetu mellitu 2. typu, nadměrného konzumu alkoholu a kouření cigaret. Na tomto místě zmíníme pouze skutečnost, že kouření zvyšuje riziko dvojnásobně. Jakkoli je snaha o pozitivní ovlivnění životního stylu významná, změnu v trendech onemocnění od ní v nejbližší době očekávat nelze.

Studie ukazují, že vývoj CP od prekancerózy do invazivního onemocnění probíhá v průběhu 10–15 let. Dlouhý vývoj onemocnění je v kontrastu s pozdní diagnostikou, která je založena na vyšetření symptomatické osoby. Časné symptomy bývají nespecifické a mohou být mylně přisouzeny méně závažnému onemocnění nebo funkční poruše trávení. Typické symptomy, jako jsou obstrukční ikterus, bolest v okolí pupku vyzařující do zad nebo hmotnostní úbytek, jsou většinou pozdní. Proto se logicky objevují úvahy o screeningu CP, tj. vyšetřování asymptomatické populace.

Screening CP

Příprava screeningového programu vyžaduje definovat (1.) relevantní cíle, (2.) metody a (3.) cílovou populaci.

ad 1. V případě CP považujeme za klinický cíl screeningu nález onemocnění v I. stadiu (T1–2, N0M0) nebo prekurzorů (PanIN, mucinózní cystická neoplazie) s vysokým stupněm dysplazie. Recentně Standards of Practice Committee při Americké společnosti pro gastrointestinální endoskopii (ASGE) navrhl považovat za klinický cíl všechny resekabilní a hraničně (border‑line) resekabilní CP (T1–3/ N0–2) nádory. Realizace klinických cílů je prostředkem k dosažení primárního cíle screeningu, kterým je snížení mortality.

ad 2. Co se týče metod, nacházíme se v situaci, kdy nemáme k dispozici kvalitní diagnostický biomarker. Jakkoli se situace v této oblasti rychle mění, také díky aktivitám českých vědců, musíme se aktuálně spoléhat na pokročilé zobrazovací metody, zejména na endoskopickou ultrasonografii (EUS) a magnetickou rezonanci (MR). Zobrazení malých lézí je v současnosti jedinou klinicky relevantní metodou časné diagnostiky CP. Studie ukazují, že je‑li nádor velikosti do 1 cm, dlouhodobě přežívá 40 % nemocných, u nádorů větších než 2 cm je to pouhých 13 %. Obě uvedené metody mají dostatečnou senzitivitu pro léze o velikosti kolem 5–10 mm, ale problematická je nízká specificita. Například studie s MR ukazují, že cystickou lézi větší 2 mm nalézáme až u 49 % osob průměrného věku 56 let, v naprosté většině jsou nevýznamné. Zmíněné metody navíc nejsou univerzálně dostupné a jsou závislé na dostupnosti experta. Metoda výpočetní tomografie (CT) je považována za nedostatečně senzitivní a vzhledem k radiační zátěži není pro screening vhodná. Její význam je zásadní pro staging onemocnění.

Zatímco uvedené benefity jsou zřejmé, je screening spojen rovněž s méně patrnými, avšak nezanedbatelnými riziky. Za nejvýznamnější je považováno riziko morbidity chirurgické terapie (až 20 %) v případě falešně pozitivní diagnózy (tzv. low‑yield surgery). Dále se jedná o psychologické poškození vyšetřované osoby v případě nejednoznačného nálezu. Například F. Harinck a kol. sledovali 139 vysokorizikových osob a nalezli dvě solidní léze k operaci, ale také 10 lézí nejasného významu, které si vyžádaly další sledování. Také diagnostické metody mohou být spojeny s komplikacemi (aplikace kontrastní látky, invazivita EUS a EUS­‑bio­psie, vysazení antikoagulační terapie před biopsií atd.).

ad 3. Pro úvahy o cílové populaci je zásadní poměr riziko/přínos. Pro osoby s nulovým rizikem onemocnění je teoretická míra rizika screeningu nekonečně velká. Celoživotní riziko vzniku CP v naší populaci je 1,5 %. Při tomto výskytu převažují rizika nad benefitem a screening nelze doporučit. To je deklarováno řadou významných institucí. Například prestižní americká U.S. Preventive Services Task Force zařadila screening CP do kategorie D – „not helpful, potential for significant harm“ (nepomáhá, může způsobit významnou újmu).

Osoby s vysokým rizikem CP

Z uvedených důvodů se pozornost gastroenterologů aktuálně soustřeďuje na screening (přesněji surveillance) osob s vysokým (> 5 %) rizikem, u kterých je poměr riziko/přínos příznivější. Jejich počet je navíc zdravotnickým systémem reálně zvládnutelný. Jedná se převážně o osoby zatížené genetickým rizikem. Zatímco většina případů CP je sporadických, 10–15 % je způsobeno dědičnými příčinami. Je známo, že v některých rodinách se výskyt CP kumuluje a přibližně 5–10 % jedinců s CP má pozitivní rodinnou anamnézu. V rámci hereditárního rizika CP rozlišujeme dvě základní kategorie. Do první řadíme vzácné definované syndromy genetické predispozice, které se podílejí na cca 20 % dědičných forem CP. Míra rizika je u nich variabilní v závislosti na typu mutace. Například relativní riziko (RR) nositele mutace STK11/LKB1 (Peutzův–Jaghersův syndrom) je 132, v případě mutace BRCA2 je RR 6–9. Druhou kategorií je familiární CP, který se podílí na zbylých 80 % případů a riziko onemocnění u nich narůstá s počtem postižených příbuzných.

Indikační kritéria k zařazení do screeningu CP, založená na analýze rodinné anamnézy a genetickém vyšetření probanda, uvádíme v tabulce 1.

Pozitivní očekávání od screeningu CP u osob nacházejících se ve vysokém riziku vyplývá z výsledků několika studií. Nevýznamnější z nich publikovala v roce 2018 profesorka M. Canto z Baltimoru v USA. Její skupina sledovala 354 vysokorizikových osob metodami EUS nebo MR po dobu s mediánem 5,6 roku, vyšetření byla prováděna v jednoročním intervalu. PC zjistili u 14 osob, z nichž 10 (71 %) bylo asymptomatických, z nich devět resekabilních. Ze čtyř symptomatických osob, které neabsolvovaly vyšetření v plánovaném rozsahu, byla resekabilní pouze jedna. Tříleté přežívání bylo u devíti asymptomatických osob signifikantně častější než u symptomatických (85 % vs. 25 %, p < 0,0001). Dlouhodobé sledování ukázalo, že nemocní zachycení ve screeningu přežívali průměrně 12 let od stanovení diagnózy, což bylo signifikantně déle ve srovnání s osobami diagnostikovanými mimo screening. Na základě dostupných dat ASGE doporučuje screening CP u osob se zvýšeným genetickým rizikem onemocnění. Jako metody volby doporučuje EUS jednou ročně, EUS alternativně s MR nebo MR, podle dostupnosti a preference pacienta.

Biomarkery CP a projekt HEPACAS

Zajímavou výzkumnou oblastí jsou paraneoplastické metabolické změny a změny v měkkých tkáních, které předcházejí „klasickou“ klinickou manifestaci CP a bývají děleny do tří fází. Pro první, předcházející až tři roky, je typická hyperglykemie (T3c DM). Ukazuje se, že CP je silně diabetogenní a pouze 9 % nemocných má normální glykemii. Ve druhé fázi sledujeme úbytek tukové tkáně, snížení koncentrace lipidů a zvýšení tělesné teploty a pro třetí fázi je typický úbytek svalové hmoty. Tyto poznatky jsou velmi důležité, protože by mohly vést k definici osob se středně zvýšeným rizikem a umožnily by poskytnout jim preventivní péči.

V České republice je problematika screeningu CP intenzivně mezioborově diskutována. Několik českých vědců přispělo ke studiu problematiky metabolických změn a biomarkerů CP. Na klinické úrovni publikovala olomoucká pracovní skupina v roce 2021 pilotní projekt Hereditary Pancreatic Cancer Screening (HEPACAS) a v současnosti je screening implementován na řadě dalších pracovišť. Pro ohrožené osoby předkládá zmíněná publikace rovněž konkrétní doporučení, která uvádíme v tabulce 2.

Z pohledu screeningu CP a jeho diagnostiky proběhly důležité změny rovněž na úrovni organizace pokročilé digestivní endoskopie v České republice. Na podnět České gastroenterologické společnosti (ČGS) ČLS JEP vyhlásilo Ministerstvo zdravotnictví ČR výzvu k podání žádosti o vytvoření center vysoce specializované péče pro digestivní endoskopie (Věstník MZ ČR, ročník 2022, částka 13, strana 49) a v prosinci 2022 proběhlo první kolo výběrového řízení. Na vybraných pracovištích jsou garantovány nezbytné personální a technologické podmínky pro obtížné metody digestivní endoskopie, včetně endoskopie pan­krea­to­‑bi­liár­ní, a je zajištěna úzká mezioborová spolupráce s chirurgy, radiology, onkology, patology a dalšími specialisty. Lze předpokládat, že na těchto pracovištích dosáhneme vyšší efektivity diagnostického procesu. V roce 2023 definovala ČGS screening CP jako jednu ze svých strategických priorit pro období 2023–2026. Problematice mezioborové spolupráce bude věnován rovněž kongres 44. české a slovenské endoskopické dny a Olomouc Live Endoscopy 2023, který se bude konat 21.–23. června 2023 v Olomouci, s účastí odborníků z Evropy a USA.

Závěr

Co uvést závěrem? Problematika prevence a časné diagnostiky CP je mezioborová. Na úrovni celé populace je zásadní omezovat kouření a výskyt obezity, screening zůstává vizí závislou na objevu vhodného biomarkeru. Naopak osobám ve zvýšeném riziku můžeme nabídnout screening. Imperativem doby je rychlá diagnostika symptomatických osob a centralizovaná léčba. V současné době je screening CP iniciativou pracovních skupin a odborných společností a jeho budoucnost v rámci státem organizovaného onkologického screeningu je, podobně jako v jiných zemích, otevřená.