Přeskočit na obsah

Selektivní inhibice JAK znamená průlom v léčbě atopické dermatitidy

Atopická dermatitida patřila na letošní 29. konferenci EADV (European Academy of Dermatology and Venereology, Evropská akademie dermatologie a venerologie), která se konala virtuálně od 29. do 31. října 2020, ke klíčovým tématům. Jedním z důvodů je odhalení zásadního významu inhibice signální dráhy JAK (Janusovy kinázy) pro léčbu tohoto onemocnění. Na satelitním sympoziu podpořeném společností AbbVie odborníci diskutovali současné možnosti léčby atopické dermatitidy (AD) a dosavadní způsoby řešení multifaktoriální zátěže tohoto onemocnění. Velký prostor věnovali i nedávným pokrokům v poznání patogeneze AD a vývoji nových terapeutických přístupů, zejména zaměření se na více cílů pomocí selektivní inhibice signálních drah JAK‑STAT.


Atopická dermatitida (AD) je chronické, recidivující, svědivé kožní onemocnění. Prevalence v dětské populaci se udává 15–30 procent, ale nejedná se jen o onemocnění kojeneckého a dětského věku, objevuje se i u 2–10 procent dospělých. Navíc v posledních 30 letech se incidence AD zvýšila dvoj‑ až trojnásobně. Závažnost onemocnění je dána nejen rozsahem projevů, frekvencí exacerbací a komplikacemi, ale zejména ovlivněním kvality života. Podle Dánského registru je dopad na kvalitu života pacientů s AD dokonce vyšší než u pacientů s psoriázou.

Hledání odpovědi na otázku, proč je zátěž tímto onemocněním tak vysoká, se ve své přednášce věnovala doktorka Marjolein de Bruin‑Wellerová, University Medical Centre Ultrecht, Nizozemsko. Jak připomněla, AD způsobuje viditelné léze na celém těle, přičemž často postihuje senzitivní a viditelné oblasti (obličej, ruce, nohy), a právě tyto svědící léze a jejich škrábání mají zásadní vliv na snížení kvality života nemocných.

Velmi časté je i postižení očních víček, a právě zde je podle dr. de Bruin‑Wellerové velmi důležitá včasná diagnostika, jelikož toto postižení může vést k poškození rohovky a dalších funkcí oka. „Mnoho lékařů a pacientů váhá s použitím lokálních steroidů na oblast víček, což může vést k nevratnému poškození oka. Přitom incidence tohoto postižení se pohybuje v rozpětí 25–42 procent a pacienti s AD mají zvýšené riziko vzniku keratokonu, katarakty, glaukomu, blefaritidy a alergické, atopické, jarní a infekční keratokonjunktivitidy,“ upozorňuje.


Svědění jako nejvíce zatěžující symptom AD

Data ze screeningu, který byl součástí fáze IIb klinické studie s dupilumabem u dospělých se středně závažnou až závažnou AD, ukazují, že:

  • 85 % pacientů (n = 378) se setkává se svěděním každodenně,
  • 61 % pacientů (n = 378) si stěžovalo na závažné až nesnesitelné svědění,
  • 42 % pacientů (n = 379) si stěžovalo na svědění v délce 18 a více hodin denně,
  • 77 % pacientů (n = 380) hlásilo střední až silnou bolest nebo diskomfort.

Jak doktorka de Bruin‑Wellerová připomněla, AD také často vede k poruchám spánku. V této souvislosti prezentovala data z amerického průzkumu (National Health and Nutrition Examination Survey, USA, 2005–2006), který ukazuje, že dospělí s AD mají oproti populaci bez tohoto onemocnění dvakrát vyšší riziko poruch spánku. Nejčastěji si stěžují, že si v průběhu spánku neodpočali, nespali dostatečně dlouho, nebo naopak spali příliš dlouho, často se budí, probouzejí se velmi časně nebo mají problémy s usínáním.

„Podíváme‑li se na vliv středně závažné až závažné formy atopické dermatitidy na DLQI (Dermatology Live Quality Index), největší impakt má jednoznačně svědění a bolavá až pálící kůže (87,6 %), následuje pocit studu, trapnosti, nízké sebevědomí (61,6 %), omezení každodenních aktivit (39 %), nemoc má vliv na studium a zaměstnání (41,8 %) a v neposlední řadě se negativně projevuje i vliv léčby (40 %). Díváme‑li se na kvalitu života, je velmi důležité, zda je onemocnění pod kontrolou, či nikoli. Pacienti s neadekvátně kontrolovaným onemocněním zažívají významné zhoršení kvality života a mnohem větší dopad na psychické zdraví,“ uvedla dr. de Bruin‑Wellerová.

Proporce pacientů, kteří si stěžovali na komorbidity v oblasti psychického zdraví, je také zásadně vyšší u pacientů s AD oproti zdravé kohortě:

  • úzkost – pacienti s nekontrolovanou AD: DLQI > 10 – 51,7 % vs. 31,6 % s kontrolovanou AD,
  • deprese – pacienti s nekontrolovanou AD: DLQI > 10 – 36,2 % vs. 21,8 % s kontrolovanou AD.

Je tedy zřejmé, že AD ovlivňuje mnoho aspektů života pacientů, přitom zdaleka ne všechny dopady onemocnění jsou viditelné. „AD způsobuje obrovskou zátěž a ovlivňuje mnoho aspektů života, které nejsou vždy na první pohled zřejmé, vidíme jen špičku ledovce, problémy spojené se svěděním, škrábáním a vyrážkou. Ale nevidíme celou řadu dalších problémů souvisejících s poruchami spánku, úzkostí a depresí, nárůstem hospitalizace atd. Nemoc narušuje i pracovní produktivitu, aktivity a zájmy pacienta, mění jeho životní styl a má i ekonomické dopady. To vše má vliv na celkovou kvalitu života pacienta a jeho blízkých,“ uvedla dr. de Bruin‑Wellerová.


Současná léčba AD a nenaplněné potřeby

Jen minimum pacientů bylo dosud spokojeno s léčbou AD. Jako zajímavé uvedla doktorka de Bruin‑Wellerová výsledky americká studie (National Eczema Association), kde na otázku, zda jsou celkově spokojeni s léčbou AD, odpovědělo kladně jen 14 procent dotázaných pacientů s tímto onemocněním. Ještě méně, pouhých 9 procent, věří, že lékaři vědí, jak tuto nemoc léčit. Tento výsledek je ovlivněn především zkušeností pacientů s AD, kdy jen 19 procent navštívilo maximálně dva lékaře, 37 procent muselo navštívit dva až pět lékařů, avšak 24 procent své problémy konzultovalo s pěti až deseti odborníky, a celých 20 procent dokonce s více než jedenácti lékaři, než se jim dostalo potřebné léčby. V této oblasti tedy pacienti vnímají značně nesplněné potřeby.

Algoritmus léčby AD většinou začíná použitím lokální léčby emoliencii, případně s přidáním kortikosteroidů. V případě závažnější formy onemocnění se sahá k vysoce účinným kortikosteroidům nebo k lokálním imunomodulačním lékům (inhibitory kalcineurinu). Dále lze přidat fototerapii. V případě, že se onemocnění nedaří dostat pod kontrolu lokální léčbou, přistupuje se k systémové léčbě, kde je několik možností: cyklosporin A, který je schválen pouze v Evropě, metotrexát, mykofenolát mofetil, azathioprin a biologický lék dupilumab. Chronická podstata AD vyžaduje dlouhodobou léčbu, avšak pro systémovou terapii není mnoho důkazů týkajících se dlouhodobých a bezpečných možností léčby, takže i zde zůstávají potřeby nenaplněny.

Odborná literatura uvádí různé cíle léčby AD, které se obecně překrývají, nicméně stále neexistuje konsenzus. K cílům léčby patří:

  • kontrola kožních symptomů, jejich normalizace a zlepšení kvality života,
  • obnovení funkce bariéry kůže, redukce kožních zánětů,
  • prevence / redukce počtu a závažnosti vzplanutí onemocnění a prodloužení období bez příznaků nemoci,
  • management komorbidit a sekundárních komplikací,
  • redukce svědění a diskomfortu, prevence infekcí a následného vzplanutí nemoci.

K léčbě středně závažné až závažné AD jsou používány lokální kortikosteroidy pro kontrolu akutního svědění a snížení výskytu relapsů. Úspěch terapie je měřen právě zmírněním svědění. K limitům této léčby patří změny na kůži a potřeba omezení léčby v citlivých oblastech. „Víme, že používáme‑li tyto léky dlouhodobě, vedou ke změnám na kůži, zejména ke vzniku modřin a atrofické kůže a používání v citlivých oblastech může vést k systémovým problémům. Pacienti se také obávají nežádoucích účinků, které je třeba vždy zvážit a zvládat,“ uvádí dr. de Bruin‑Wellerová. Léčba lokálními inhibitory kalcineurinu je v Evropské unii (EU) schválena při vzplanutí a pro udržovací terapii. Na rozdíl od kortikosteroidů může být použita i v citlivých oblastech kůže. V případě, kdy lokální léčba nepostačuje, doporučují evropské guidelines fototerapii:

  • střední dávku UVA1 a úzkopásmové UVB pro dospělé pacienty,
  • jako společnou léčbu spolu s lokálními steroidy a emoliencii na začátku nebo k prevenci vzplanutí.

Limitem fototerapie je časová náročnost a její omezení na centra s potřebným vybavením. Doporučována je 3–5krát týdně po dobu 6–12 týdnů. Tato léčba není účinná v oblastech vlasového porostu a není vhodná pro pacienty, u nichž dochází ke zhoršení AD v důsledku slunečního záření.

Pokud jde o systémové kortikosteroidy, ty jsou rutinně využívány v klinické praxi, ve Spojených státech amerických je pro závažné formy AD schválen prednison, jejich využití je možné jen v určitých situacích. Jednoznačným limitem této léčby je řada nežádoucích účinků (NÚ), zejména při dlouhodobé léčbě, navíc chybějí dlouhodobá data z klinických studií o bezpečnosti této léčby. V případě systémových imunomodulátorů ukazují malé klinické studie, že cyklosporin A, azathioprin, metotrexát a mykofenolát mofetil mohou být účinnými léky u AD, avšak jen cyklosporin A je v EU pro léčbu AD registrován. I tato léčba má své limity, k nimž patří nutnost monitorace bezpečné léčby, a kromě cyklosporinu nemohou být tyto léky užívány v těhotenství. I zde vede dlouhodobá terapie k řadě NÚ.

Analýzy dat několika studií však ukazují, že systémová léčba je nedostatečně využívána. Podle retrospektivní francouzské analýzy (n = 401) jen osm procent pacientů se středně závažnou až závažnou formou AD užívá systémovou léčbu. Dánská studie dospělých pacientů s AD (n = 3 842) uvádí jen sedm procent, a podle nizozemské databáze (n = 65 943) dokonce pouze 1,4 procenta pacientů s AD užívá perorální imunosupresivní léčbu (nejčastěji metotrexát) v pětiletém období. Většina pacientů nesetrvá u konvenční systémové terapie a mnoho z nich požaduje přidání další léčby. Jak potvrzuje retrospektivní kohortová studie 4 204 pacientů s AD v USA, 68,5 procenta pacientů nesetrvalo v léčbě imunosupresanty (většinou je přestali užívat kvůli NÚ a neúčinnosti), 84,6 procenta žádalo jinou souběžnou léčbu a 72,3 procenta pacientů vyžadovalo systémovou záchranou léčbu steroidy.

Další možností systémové léčby je již několik let biologický lék dupilumab, který byl intenzivně zkoumán v klinických studiích (SOLO 1 a SOLO 2 – monoterapie, CHRONOS – kombinace s kortikosteroidy). Obdobných výsledků jako v randomizovaných klinických studiích bylo dosaženo i v reálné klinické praxi a potvrzují účinnost i bezpečnost této léčby.

„My však chceme dostat onemocnění pod kontrolu, tedy dosáhnout skóre EASI (Eczema Area and Severity Index, index plochy a závažnosti ekzému) 90 nebo 100 a DLQI < 5. I když dupilumab představoval velké zlepšení péče, je zřejmé, že jsou zde stále nesplněné možnosti a cíle léčby. Mnoharozměrná zátěž AD zahrnuje navíc vedle kožních lézí svědění, poruchy spánku, sníženou kvalitu života a dopad na mentální zdraví. Navzdory řadě tradičních terapií a nedávným průlomům v terapii nedosahuje mnoho pacientů s AD v reálné praxi optimálních výsledků. Přetrvává tedy potřeba dalších účinných terapií, které zajistí rychlé, celkové a trvalé vyčištění kůže, odstraní svědění a zajistí úlevu a kontrolu vzplanutí s přijatelným bezpečnostním profilem při dlouhodobém používání u pacientů se středně těžkou až těžkou formou AD,“ shrnula doktorka de Bruin‑Wellerová.


Cílení na dráhy zánětu

Podle profesora Thomase Biebera z University Hospital of Bonn, Německo, je třeba mít neustále na mysli, jak obtížným onemocněním je AD nejen pro lékaře, ale zejména pro pacienty a jejich nejbližší okolí. „Toto onemocnění má řadu aspektů a důležitou roli zde hraje jeho heterogenita. Zajímavá je i morfologická diverzita lézí a skutečnost, že AD u dětí je odlišná od onemocnění u dospělých pacientů. Za poslední roky jsme na základě mnoha studií zjistili, že na heterogenní prezentaci AD má vliv i doba trvání onemocnění a etnický původ pacienta,“ uvedl prof. Bieber.

I on souhlasí s tím, že vidíme pouze vršek ledovce, jelikož AD není jen kožní nemocí, ale je třeba ji považovat za onemocnění, které sice má svůj původ v postižení kůže, ale ovlivňuje celý imunitní systém, podle některých odborníků se dokonce jedná o systémovou poruchu od samého počátku. V tomto směru je třeba dalších studií. Zatím je zřejmé, že řada pacientů s AD má značné množství dalších komorbidit, ať se jedná o atopické komorbidity, jako je astma, nebo neatopické komorbidity, jako jsou kardiovaskulární onemocnění nebo psychiatrické poruchy, které je velmi důležité v léčbě AD zohlednit,“ dodává.

Klíčovým faktorem AD typickým v prvních fázích nemoci je porucha bariéry kůže. Jde však jen o jednu část problému, tou druhou je imunitní odpověď organismu a podle prof. Biebera přibývá důkazů o tom, že není pouze jeden typ imunitní odpovědi, ale jedná se o dynamický proces začínající v raném dětství a vyvíjející se v různých etapách až do dospělosti, přičemž zahrnuje řadu rozdílných mechanismů. Dysfunkce kožní bariéry vyvolává dysregulaci imunitní odpovědi. Ta pak zvýšením produkce cytokinů způsobuje epidermální abnormalitu. „Potřebovali bychom proto cílenou terapii, která by byla schopna ovlivnit dysfunkci kožní bariéry, aktivaci senzorických neuronů i imunitní dysregulaci,“ doplňuje.

Ukazuje se, že některé cytokiny hrají u AD zásadní roli. Heterogenitu AD demonstrují různé endotypy a fenotypy a nabízejí nám možnost cílit na více cytokinů. Klíčovými cytokiny, zejména v akutní fázi AD, jsou interleukiny (IL) 4, 3, 22, TSLP (thymický stromální lymfopoetin) a IL‑31, které všechny signalizují skrze signální dráhu Janusových kináz (JAK)‑STAT, zahrnující JAK1 – potenciální cíl u AD. „Existují dvě různé cesty léčby, tou jednou je cílit přímo na individuální cytokiny, což se děje při používání biologických léků. Druhým způsobem je snaha najít strategie, které by byly schopny ovlivnit všechny potřebné aspekty cestou jedné molekuly nebo sloučeniny. A právě zde přichází na scénu přínos inhibitorů JAK,“ vysvětlil prof. Bieber s tím, že jedním z nejdůležitějších aspektů je získat kontrolu nad svěděním a inhibitory JAK, obzvláště JAK1 je nejen schopen intervenovat v signalizaci IL‑4, IL‑13 a dalších cytokinů (zodpovědných za svědění), ale je také důležitý v transmisi a percepci svědění v senzorickém nervovém systému. Dochází tak k tomu, že používáním inhibitorů JAK kontrolujeme jak svědění, tak i zánětlivou reakci.

„Je zřejmé, že pro novou terapii zaměřenou na každý jedinečný subtyp AD je potřeba zacílit na imunitní osy dále, než jsou IL‑4/IL‑13. Pravděpodobně bude nezbytné cílit na kombinaci cytokinů, abychom dostali toto onemocnění pod kontrolu bez ohledu na jeho fenotyp. Proto bychom koncept inhibice dráhy JAK‑STAT chtěli představit jako možnou cestu, jak dostat atopickou dermatitidu pod kontrolu,“ uvedl prof. Bieber a poukázal na rozdíly mezi biologickými léky a cílenými malými molekulami. Biologika, např. inhibitory IL‑4Rα a IL‑13, míří na specifický cíl, např. na konkrétní cytokin nebo jeho receptor. Oproti tomu malé molekuly, např. inhibitory JAK nebo PDE4, cílí převážně na mediátory přenosu.

Vzhledem k tomu, že JAK fungují ve dvojicích a hrají roli v různých biologických funkcích, je selektivní inhibice ústředním principem terapeutických intervencí. V současné době jsou pro terapii AD zkoumány tři základní inhibitory JAK. Rozdíl mezi těmito malými molekulami je právě v selektivitě inhibitorů JAK. Výhodou cílení pouze na jednu dráhu (JAK1) se zdá být vyšší účinnost:

  • baricitinib – vyšší selektivita inhibitorů JAK1 a JAK2 vs. TYK2 (tyrosinová kináza 2) (10×) a JAK3 (100×),
  • abrocitinib – vyšší selektivita inhibitorů JAK1 vs. JAK2 (28×), TYK2 (43×) a JAK3 (345×),
  • upadacitinib – vyšší selektivita inhibitorů JAK1 vs. JAK2 (42×), JAK3 (133×) a TYK2 (194×).

Jak prof. Bieber shrnul, komplexní síť cytokinových drah řídících AD, stejně jako heterogenita nemoci u různých pacientů, poskytují silné důvody pro využití inhibice JAK v léčbě AD. Klíčové cytokiny řídící patologii, příznaky a symptomy AD využívají zejména signální dráhy JAK1. Inhibice dráhy JAK může mít účinek na širokou škálu zánětlivých mediátorů a může znamenat výhodnější odpověď na léčbu, než je tomu u biologických léků, které cílí na jediný cytokin.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Naši bližní peněžní

3. 12. 2021

Peníze jsou cokoli, co je prostředkem směny, nositelem hodnoty a účetní jednotkou. Penězi byly kousky bronzu, drahých kovů, perly, sůl, mušličky…

Pardubice mají nový pavilon psychiatrie

23. 11. 2021

Nový pavilon psychiatrie přináší důstojné prostředí pro léčbu duševních onemocnění a větší kapacitu. V Pardubické nemocnici byl po dvou letech…

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…