Semaglutid 2,4 mg – nový standard léčby po infarktu?

13 minut čtení 24. 6. 2025 čil Vyšlo v titulu Medical Tribune

Zdá se, že rok 2023 zásadním způsobem změnil pohled na léčbu nadváhy a obezity – po sérii neúspěšných studií s antiobezitiky (některé studie naopak prokázaly zhoršení KV prognózy) přišly výsledky studie SELECT, které lze bez přehánění považovat za průlomové. SELECT, první randomizovaná studie u nemocných v sekundární prevenci s nadváhou nebo obezitou a bez diabetu prokázala pozitivní ovlivnění prognózy antiobezitikem semaglutid v dávce 2,4 mg podávaným subkutánně jednou týdně. Semaglutid nejen významně ovlivnil výskyt velkých kardiovaskulárních příhod, ale také průběh srdečního selhání, systémový zánět, funkce ledvin nebo celkovou mortalitu. Redukce hmotnosti přitom nebyla určujícím mechanismem. Je proto namístě považovat semaglutid u populace s již prokázaným KV onemocněním spíše za kardiologický lék než antiobezitikum. Z více úhlu pohledů se tak semaglutid 2,4 mg může stát novým standardem léčby chronických koronárních syndromů. Jestli to tak skutečně může být, bylo hlavní otázkou sympozia konaného v rámci ČKS s příznačným titulem: Wegovy/semaglutid 2,4 mg, nový standard léčby po infarktu myokardu?

Výsledky průlomové studie SELECT se semaglutidem 2,4 mg a jejich interpretace byly tématem odborného sympozia společnosti Novo Nordisk, které se uskutečnilo v rámci květnového výročního sjezdu České kardiologické společnosti (ČKS) v Brně.

Marné naděje s antiobezitiky

Prof. MUDr. Milan Hromádka, Ph.D., z Kardiologické kliniky FN Plzeň připomněl, že nadváha a obezita je hlavním ovlivnitelným kardiovaskulárním (KV) rizikovým faktorem. KV onemocnění jsou celosvětově příčinou 32 procent úmrtí a v roce 2019 mělo KV onemocnění na celém světě 523 milionů lidí (Roth et al., J Am Coll Cardiol 2020). Ve stejné době žilo 985 milionů osob s obezitou (World Obesity Federation. World Obesity Atlas 2024). A prognózy jsou nepříznivé, do roku 2030 bude na světě obézních 1,6 miliardy lidí, což dále ovlivní výskyt KV příhod. Je totiž potvrzeno, že v roce 2021 bylo 1,95 milionu úmrtí na kardiovaskulární onemocnění asociováno se zvýšeným body‑mass indexem – BMI (Vaduganathan et al., J Am Coll Cardiol 2022). A obráceně, 70 procent úmrtí souvisejících s nadváhou nebo obezitou je způsobeno KV onemocněními. „Zatímco úmrtnost na choroby srdce a cév v průběhu posledních dvou desetiletí klesla, úmrtí srdce a cév související s nadváhou a obezitou vzrostla trojnásobně,“ zdůraznil prof. Hromádka (CDC. Racial and Ethnic Disparities in Heart Disease, 2019; Raisi‑Estabragh et al., J Am Heart Assoc 2023).

Obezita je systémové onemocnění, které ovlivňuje metabolismus lipidů. Dochází ke zvýšenému ukládání tuků do adipocytů a spouští se systémový zánět. „Vzniká oxidativní stres vedoucí k akceleraci aterosklerózy s rizikem vzniku kardiovaskulárních onemocnění. Současně dochází k postižení jater – zhoršuje se metabolismus cholesterolu, stoupá inzulinová rezistence a mění se produkce glukózy, což vytváří patofyziologický podklad pro vznik diabetu 2. typu,“ dokreslil prof. Hromádka a dodal, že každé zvýšení BMI o jeden bod nad normální hmotnost způsobuje 10% zvýšení rizika aterosklerózy a ischemické choroby srdeční (Henning, Am J Cardiovasc 2021). Obezita postihuje 81 procent pacientů s MASH (Metabolic dysfunction‑associated steatohepatitis), 18–44 procent pacientů s cévní mozkovou příhodou a 70 procent pacientů s chronickým onemocněním ledvin, ale stojí také za 65–75 procenty případů primární hypertenze. „Aby toho nebylo málo, víme, že faktory související s nadváhou a obezitou způsobují 11–14 procent případů srdečního selhání a nadváha nebo obezita postihuje více než 80 procent pacientů s ICHS, která je hlavní příčinou úmrtí na choroby srdce a cév,“ uvedl prof. Hromádka dále. Redukce tělesné hmotnosti tedy přinese pacientům mnoho benefitů – snižuje krevní tlak, glykémii, cholesterolémii, inzulinovou rezistenci a úroveň systémového zánětu. Základem snižování hmotnosti zůstává úprava životního stylu, a to co nejdříve. „Problémem je nízká adherence pacientů k těmto opatřením, stejně jako třeba k bariatrické operaci. Naděje se proto upíraly k antiobezitikům,“ poznamenal prof. Hromádka a doplnil, že většina z nich ale nepřinesla požadované výsledky. Např. studie SCOUT se sibutraminem přinesla rozčarování v podobě zvýšeného výskytu KV onemocnění, iktů i infarktů myokardu a srdeční zástavy. Studie CRESCENDO s rimonabantem byla ukončena předčasně, protože pacienti měli větší sklon k depresím a vyšší výskyt sebevražd. Studie LIGHT a CONVENE s naltrexon‑bupropionem byly také ukončeny předčasně, protože přinesly neutrální výsledky a léčba naopak vedla k různým komplikacím v oblasti kardiovaskulárního a nervového systému. Studie CAMELLIA‑TIMI s lorkaserinem byla sice dokončena, ale americká FDA lék nedoporučila, protože léčba lorkaserinem byla spojena s vyšším výskytem nádorových onemocnění a KV mortalita nebyla příznivě ovlivněna. Kýžený průlom přinesla až studie SELECT se semaglutidem u pacientů v sekundární prevenci.

SELECT – trefa do černého

Prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., přednosta II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN Praha, patřil k národním koordinátorům randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované superioritní klinické studie SELECT (Lincoff et al., NEJM 2023), a proto na sympoziu studii SELECT, jejíž výsledek považuje za přelomový, podrobně představil. Studie SELECT zahrnula 17 604 pacientů ze 41 zemí či oblastí a z 804 center a vstupními kritérii byly nadváha nebo obezita (BMI ≥ 27 kg/m²), věk ≥ 45 let (průměr ve studii byl 61,6 roku, což je podle slov prof. Linharta zhruba průměrný věk českého muže s infarktem myokardu – muži ve studii ostatně také převládali, tvořili 72 procent studijní populace) a prokázané KV onemocnění (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, symptomatická ICHDK). Pacienti museli být bez diabetu (HbA1c < 47,5 mmol/mol), ovšem nemocní s prediabetem zařazeni být mohli (bylo jich nakonec 66 procent). Glomerulární filtrace pacientů byla zachována, průměrný BMI byl 33 kg/m². Celkem 24 procent pacientů mělo chronické srdeční selhání a vyskytovaly se, v menším procentu, také některé další komorbidity spojené s nadváhou a obezitou, jako je osteoartróza, spánková apnoe nebo onemocněním ledvin. MAFLD (ztukovatění jater spojené s metabolickou dysfunkcí) se vyskytovalo relativně málo. Důležité je, že pacientům se dostávalo velmi dobré terapie po infarktu myokardu, 86 procent užívalo antiagregancia a téměř 90 procent hypolipidemika.

Randomizace proběhla buď k placebu, nebo semaglutidu vytitrovanému na dávku 2,4 mg jednou týdne s.c., průměrná doba sledování činila 40 měsíců. Primárním cílem byl čas od randomizace do prvního výskytu kombinovaného cíle složeného z kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody (tzv. tříbodový MACE). Potvrzující sekundární cíle byly čas od randomizace do výskytu kardiovaskulárního úmrtí, kombinovaný cíl srdečního selhání (HF), složený z hospitalizace pro srdeční selhání, urgentní návštěvy z důvodu srdečního selhání nebo kardiovaskulárního úmrtí, a dále úmrtí z jakéhokoli důvodu (celková mortalita).

„Ukázalo se, že ve studii došlo ke snížení MACE, a to o statisticky vysoce významných 20 procent oproti placebu. K tomuto snížení MACE přispěla redukce všech tří složek, tedy kardiovaskulární mortality, nefatálních infarktů myokardu a nefatálních iktů,“ konstatoval prof. Linhart. Dodal, že účinek semaglutidu 2,4 mg se zdá být konzistentní napříč různými podskupinami pacientů (mírná obezita, nadváha, pohlaví, napříč věkovými kategoriemi s výjimkou nejstarších pacientů). Pokud jde o KV onemocnění, specificky z léčby velmi profitovali pacienti, kteří prodělali infarkt myokardu a měli i srdeční selhání.

„Ukazuje se, že efekt semaglutidu přesahuje prosté snížení hmotnosti. Redukce hmotnosti, která nepatřila mezi stěžejní sledované parametry, dosáhla ve studii zhruba devíti procent a z léčby významně profitovali ti, kteří ztratili aspoň pět procent tělesné hmotnosti, ale profitovali i ti, kteří zhubli méně, byť výsledek byl statisticky hraniční. Jinak řečeno, pacient po infarktu myokardu, který má i jen nadváhu, je dobrým kandidátem pro léčbu semaglutidem,“ podtrhl prof. Linhart.

Kumulativní výskyt úmrtí z KV příčin byl druhý hierarchický sledovaný cíl. Byl minut jen o málo, úmrtí bylo redukováno o 15 procent, ale výsledek nebyl statisticky významný. Pokud jde o kumulativní výskyt složeného cíle srdečního selhání (druhý konfirmační sekundární cílový parametr), ukázalo se, že semaglutid 2,4 mg snižuje riziko složených příhod HF o 18 procent ve srovnání s placebem. I když byl 95% interval spolehlivosti (CI) menší než 1, testování superiority nebylo provedeno v souladu s hierarchickým testovacím postupem. V případě kumulativního výskytu úmrtí z jakékoli příčiny (třetí potvrzující sekundární cílový parametr) semaglutid 2,4 mg snížil riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 19 procent v porovnání s placebem (přestože 95% CI bylo < 1, testování nadřazenosti nebylo provedeno podle hierarchického testovacího postupu). „Snížení celkové mortality v klinických studiích nevídáme často, proto jsme vděčni za jakoukoli redukci tohoto parametru,“ komentoval sekundární cíle prof. Linhart a doplnil, že semaglutid 2,4 mg měl konzistentní příznivé účinky napříč měřenými cílovými KV parametry. Pacienti po infarktu myokardu z léčby profitovali více než pacienti po cévních mozkových příhodách. „Za zmínku stojí i relativně drobné efekty, které ale prognosticky znamenají pro pacienty poměrně značný přínos. Mám na mysli především vliv aktivní léčby na renální parametry. Ve studii SELECT byl sledován tzv. pětisložkový renální endpoint, který ukázal, že semaglutid měl nefroprotektivní účinky,“ zdůraznil dále prof. Linhart. Dále se potvrdilo, jak už bylo uvedeno, že z léčby semaglutidem profitovali pacienti s HF, kterých bylo ve studii více než 4 200. Velmi výrazně profitovali pacienti s HF se sníženou ejekční frakcí, semaglutid byl pro ně také bezpečnou terapií.

Lze shrnout, že SELECT je první randomizovanou studií u nemocných v sekundární prevenci s nadváhou nebo obezitou prokazující pozitivní ovlivnění prognózy antiobezitikem. Semaglutid v dávce až 2,4 mg týdně přinesl zlepšení prognózy, které bylo nad očekáváním dosaženého poklesu hmotnosti nebo změn obvodu pasu. Kromě ovlivnění aterotrombotických komplikací prokázal semaglutid i pozitivní ovlivnění prognózy srdečního selhání a renálních komplikací. Semaglutid byl většinou účastníků tolerován i ve vysoké dávce a bezpečnostní profil léku byl příznivý.

Semaglutid posouvá paradigma

Doc. MUDr. Josef Kořínek, Ph.D., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN Praha znovu podtrhl, že rok 2023 přinesl nový pohled na nadváhu a obezitu a na paradox antiobezitik, a to díky studii SELECT. „U populace s nadváhou nebo mírnou obezitou a kardiovaskulárním onemocněním, která byla velmi dobře léčena, vidíme statisticky významný pokles MACE o 20 procent při léčbě semaglutidem, a to za relativně krátkou dobu 3,3 roku. Pokles kardiovaskulární mortality o 15 procent lze považovat minimálně za trend, který by mohl být významný, kdyby studie trvala déle nebo měla více pacientů. A neméně důležité pro kardiologickou praxi je, že došlo k významnému poklesu kompozitního cíle pro srdeční selhání o 18 procent a redukci úmrtí ze všech příčin o 19 procent (viz grafy 1–4),“ vyzdvihl a dodal: „Také došlo k poklesu hsCRP o téměř 40 procent, což je bezprecedentní. Bylo tu jasně řečeno, že nadváha a obezita souvisí se systémovým zánětem. Agonisté GLP‑1 tedy dovedou pravděpodobně ovlivňovat úroveň systémového zánětu, který můžeme sledovat prostřednictvím změn hsCRP.“

Efekt na redukci hmotnosti a zánětu úplně nemusí vysvětlovat antiaterogenní účinky agonistů GLP‑1. Mohou se uplatňovat ještě další mechanismy v různých fázích aterogeneze. Agonisté GLP‑1 pravděpodobně působí přímo i v rámci cévní stěny, kde ovlivňují aterogenezi. Jsou pro to důkazy, např. z experimentální práce se zvířecími modely (Jensen et al., Atherosclerosis 2022), ale k dispozici jsou i data pacientů po karotické endarterektomii (Balestrieri et al., Diabetes 2015). Ta ukazují, že agonisté GLP‑1 zlepšují ukazatele zánětu, oxidativního stresu a stability plátů.

„Agonisté GLP‑1 tedy ovlivňují rizikové faktory aterosklerózy a srdečního selhání, máme už data na to, že působí renoprotektivně a mají velmi pravděpodobně přímý efekt na cévní stěnu. Byly dlouho používány jako antidiabetika, pak jako antiobezitika a dnes vstupují do fáze kardiologického léku, což je zřetelný posun paradigmatu znamenající novou naději pro naše pacienty,“ uzavřel doc. Kořínek.

Prof. MUDr. Jan Piťha, CSc., z Kliniky kardiologie IKEM, Praha, ve svém příspěvku porovnal populaci studie SELECT s neselektovanou populací pacientů s infarktem myokardu, která byla sledována v IKEM mezi roky 2007 a 2023. Celkem se jednalo o přibližně 1 300 nemocných. Byli srovnatelní s populací SELECT z pohledu věku, pohlaví, lipidogram byl u české populace o něco vyšší, ale jak znovu podtrhl prof. Piťha, byla neselektovaná, nemocní přišli s prvním infarktem myokardu a svůj lipidogram velmi často neznali. Studie IKEM poukázala i na to, že u české populace se zvyšuje obvod pasu a ženy se od mužů v tomto ohledu příliš nelišily. Centrální obezita se tedy ukazuje jako velký problém. Jak v roce 2007, tak v roce 2023 mělo zhruba 60 procent osob BMI nad 27 a 36 procent nad 30.

Více než hubnutí

Už bylo řečeno, že semaglutid 2,4 mg je lékem kardiovaskulárním, vhodným pro pacienty po infarktu myokardu, bez diabetu a s nadváhou nebo obezitou. Prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., přednosta Kardiologické kliniky Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem, připomněl, že už stávající kardiologické guidelines doporučují farmakoterapii pro regulaci hmotnosti pacienta. Např. doporučení ESC z roku 2021 (Visseren et al., Eur Heart J 2021) pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění uvádějí, že léky schválené jako pomoc při hubnutí mohou doplnit změnu životního stylu k dosažení úbytku hmotnosti a jeho udržení. Doporučení ESC z roku 2023 (Marx et al., Eur Heart J 2023) pro management kardiovaskulárních onemocnění u pacientů s diabetem pak říkají, že úbytku hmotnosti přes 5 procent může být dosaženo zlepšením energetické bilance nebo zavedením léků na nadváhu a obezitu. Agonisté GLP‑1 a inhibitory SGLT‑2 jsou preferovány.

Americké směrnice (AHA/ACC/ ACCP/ASPC/NLA/PCNA) z roku 2023 (Virani et al., Circulation 2023) pro management ICHS hovoří podobně: u osob, u nichž je farmakologická terapie nutná pro další redukci hmotnosti, může být léčba agonisty GLP‑1 přínosná v kombinaci s poradenstvím v oblasti stravy a fyzické aktivity. Je rozumné zvolit semaglutid místo liraglutidu.

Dokument ESC z roku 2024 o obezitě a KV onemocněních (Koskinas et al., Eur Heart J 2024) říká, že orlistat a bupropion/naltrexon by měly být u pacientů s KV onemocněními používány opatrně kvůli mírnému úbytku hmotnosti, omezené KV bezpečnosti a potenciálnímu dlouhodobému KV riziku. Agonisté GLP‑1 jsou naopak popisovány jako účinné při hubnutí a zlepšení KV rizikových faktorů. „V těchto doporučeních je explicitně řečeno, že semaglutid 2,4 mg jednou týdně je jedinou intervencí na snížení hmotnosti s prokázanou účinností u pacientů s prokázaným onemocněním srdce a cév bez diabetu 2. typu,“ podtrhl prof. Táborský. Dlouhodobé účinky vyžadují další výzkum. Tato doporučení podle prof. Táborského také dobře popisují, že na pacienty je třeba dívat se více komplexně, např. vyhodnotit rozložení tělesného tuku. Nadváha a obezita totiž, jak známo, indukuje perikardiální, epikardiální a perivaskulární tukovou tkáň. A právě celkový obsah tuku, který obklopuje srdce, je spojován s budoucími KV příhodami u lidí, kteří jsou bez KV onemocnění. Různé zobrazovací modality mohou přesně posoudit topografii tuku a jeho kvalitu. „Kvantifikace perivaskulárního, epikardiálního a perikardiálního tuku může zlepšit hodnocení kardiovaskulárního rizika, avšak její klinický význam zůstává nejasný,“ podotkl prof. Táborský.

Doporučení ESC 2024 pro management CCS – chronických koronárních syndromů (Vrints et al., Eur Heart J 2024) ve třídě důkazů IA u diabetiků s CCS uvádějí, že agonisté GLP‑1 s prokázanými KV benefity jsou doporučeny k redukci rizika KV příhod nezávisle na výchozí kompenzaci glykémie a konkomitantní antidiabetické léčbě. U pacientů s CCS bez diabetu je ve třídě IIaB doporučen ke zvážení semaglutid u pacientů s BMI 27 a více s cílem snížit riziko KV příhod a KV mortality. „Rád bych znovu zopakoval, že ve studii SELECT nebyla redukce hmotnosti a obvodu pasu to hlavní. Snížil se glykovaný hemoglobin, krevní tlak, hsCRP a byly ovlivněny jaterní funkce – ALT, AST a GGT po zahájení léčby semaglutidem rychle klesaly a dosáhly minima ve 20. týdnu, poté se ALT a AST postupem času zvyšovaly, zatímco GGT zůstávalo stabilní. Index ztukovatění jater se při léčbě semaglutidem snížil ve srovnání s placebem,“ uvedl prof. Táborský a shrnul to, co by podle něj měl vědět každý kardiolog: semaglutid 2,4 mg musí být vnímán jako kardiologický lék v rámci sekundární prevence po infarktu myokardu, a to na základě výsledků studie SELECT. Jeho kardiovaskulární účinky jsou komplexní. Semaglutid je také lék, který nebude vyhrazen pouze KV centrům, je především určen do široké ambulantní kardiologické praxe, kde je vnímán jako zásadní změna paradigmatu.