Přeskočit na obsah

Stav bez tíže: Astma ZERO

Společnost AstraZeneca uspořádala ve dnech 13. a 14. září 2019 sympozium, jehož název naznačoval cíl léčby astmatu a těžkého eosinofilního astmatu: nulová tolerance k astmatickým záchvatům. Při této příležitosti byl odborné veřejnosti představen léčivý přípravek – monoklonální protilátka benralizumab (Fasenra), která je zaměřena proti receptoru pro interleukin 5 na povrchu eosinofilů a je určena k léčbě těžkého refrakterního eosinofilního astmatu. Druhé velké téma sympozia se soustředilo na inovované postupy pro léčbu astmatu podle GINA 2019, v nichž významné místo stále zastává kombinovaná terapie inhalačních kortikosteroidů (IKS) a dlouhodobě působících β2-mimetik (LABA). Přípravek Symbicort Turbuhaler (fixní kombinace budesonid/formoterol) umožňuje přizpůsobit dávkování podle individuálních potřeb nemocného.



V úvodním slově představila country prezidentka Emelie Antoniová pohled společnosti AstraZeneca na závažnost chronických respiračních onemocnění. Podle odhadů GINA (Global Initiative for Asthma) žije na celém světě asi 300 milionů astmatiků a toto onemocnění je příčinou 346 000 úmrtí ročně. Vizí společnosti je snížit socioekonomickou zátěž chronickými respiračními chorobami a především zvýšit kvalitu života nemocných. AstraZeneca vrací 25 procent svého zisku zpět do výzkumu, který probíhá ve třech centrech, v nichž pracuje více než 3 000 vědců. Z respiračního portfolia společnosti je v ČR dostupných šest přípravků. Velmi významná je skutečnost, že od 1. října 2019 získává benralizumab úhradu od zdravotních pojišťoven. Tím však vývoj nekončí, společnost má bohaté pipelines a chystá například uvedení fixní trojkombinace na trh.



Benralizumab – profil léku a vlastní zkušenost

Novinku na českém trhu uvedla prim. MUDr. Irena Krčmová, CSc. (FN Hradec Králové), která má s tímto lékem již své zkušenosti z klinické praxe a předchozích studií. Plasticitu svých zkušeností doložila kazuistikou zdravotní sestry (nar. 1978) s perzistujícím těžkým refrakterním eosinofilním astmatem, pro něž byla poslední roky léčena antiastmatickou inhalační léčbou a perorálními kortikosteroidy (OKS).

V mládí (v roce 1994) bylo u pacientky diagnostikováno lehké alergické astma (pyl břízy a trav). Postupem času dochází k progresi alergického astmatu, v terapii je nutné použít vysoké dávky IKS v kombinaci s LABA, v kombinaci s antileukotrieny, anticholinergiky (2008). Stav se však nestabilizuje, naopak dochází k nárůstu nosních polypů jako komorbidity eosinofilního astmatu.

V roce 2014 pacientka prodělává plicní embolii s komplikací cévní mozkové příhody při foramen ovale. Průběh astmatu je s častými exacerbacemi, od r. 2016 jsou již těžké astmatičce nasazeny pro vystupňované astmatické potíže perorální kortikosteroidy v dávce 8–32 mg prednisonu; rychle dochází v průběhu 12 měsíců k rozvoji nežádoucích účinků KS (cushingoidní habitus, obezita, hyperglykémie, hypertenze). Bohužel, žádost o možnost použít cílenou léčbu proti těžkému, refrakternímu eosinofilnímu astmatu zdravotní pojišťovna opakovaně zamítá jako neodůvodněnou, přestože jsou doloženy exacerbace astmatu, fenotyp eosinofilního astmatu, tíže potíží i komplikace perorální kortikoterapie.

Až v prosinci 2018 dochází přes paragraf 16 ke schválení benralizumabu (Fasenra inj., biologická antireceptorová léčba vůči receptoru pro interleukin 5, určená k léčbě těžkého refrakterního eosinofilního astmatu). Přípravek je pacientce podáván v doporučovaném režimu 30 mg v subkutánní injekci první tři dávky po čtyřech týdnech a dále po osmi týdnech. Při této terapii dochází k podstatnému zlepšení již v průběhu prvních 12 týdnů a v průběhu půlroku jsou postupně vysazeny OKS bez projevů exacerbací astmatu. V současnosti je pacientka ve stabilizované fázi bronchiálního astmatu, test kontroly astmatu a ventilační plicní funkce jsou zlepšeny, i když FeNO jako marker eosinofilního zánětu se nevrací zcela do normy.

Na tomto případu primářka Krčmová prakticky ukázala, že poznatky ze studií s benralizumabem jsou ověřeny i v reálné klinické praxi a že žádná dávka OKS není pro těžkého astmatika bezpečná. Nové doporučené postupy (GINA 2019) zdůrazňují personalizovaný přístup k léčbě astmatu při zachování pětikrokového schématu terapie. U každého nemocného je zapotřebí zohlednit tíži a fenotyp astmatu, četnost exacerbací, komorbidity, výši FeNO a laboratorní markery. U nejtěžšího astmatu (5. krok) je nutné se učit novým postupům a léčbu přizpůsobit typu zánětu (alergický, nealergický, eosinofilní, neutrofilní). Ten představuje i kritérium výběru monoklonální protilátky (omalizumab, reslizumab, mepolizumab a benralizumab, nově dupilumab). Bylo hovořeno i o dalších terapeutických možnostech a primářka Irena Krčmová komentovala změny v guidelines GINA i vzhledem k alergickému astmatu s vazbou na roztoče a užití alergenové imunoterapie: „Jako alergoložka si nemohu odpustit zmínit se o zařazení specifické alergenové imunoterapie do doporučených postupů, což nám poskytuje možnost zvážit využití této metody jako další modality v léčbě.“

Dále se primářka Krčmová zmínila o mechanismu působení monoklonálních protilátek v terapii astmatu. Omalizumab je zaměřen proti IgE, je tedy určen pro alergické astma, reslizumab a mepolizumab blokují interleukin 5 (IL‑5) a benralizumab se váže na receptor pro IL‑5 (IL‑5r). Ten je hlavním cytokinem pro vyzrávání a přežití eosinofilů, které infiltrují tkáně (rezidenční eosinofily). Anti‑IL‑5r přípravek působí depleci eosinofilů; blokádou receptoru a především aktivací NK buňky působí jejich aktivní apoptózu, a tedy přispívá k řízené smrti eosinofilů. Jde o fyziologickou degradaci, při níž se uplatňují látky, jako jsou perforiny a další. Tímto postupem nedochází k poškození tkání vlivem rozpadových produktů eosinofilů.

Deplece eosinofilů je celotělová, dochází k ní v periferní krvi, sputu, kostní dřeni i ve sliznicích. V klinických studiích nebyly pozorovány nežádoucí účinky deplece po 108 týdnech trvání sledování. K obnově eosinofilie dochází po šesti měsících po vysazení anti IL‑5r přípravku. Přednášku primářka Krčmová uzavřela výhledem do budoucnosti, kdy se bude léčba ještě více personalizovat díky novým biomarkerům. K naději astmatiků přispívá též široké portfolio přípravků ve vývoji.



Biologika u těžkého astmatu v pohledu reálné praxe

Dr. Stephanie Kornová, pneumoložka (univerzita v Mainzu, Německo), se podělila o vlastní zkušenosti s biologickou léčbou těžkého astmatu. Na příkladu kazuistik vysvětlila, které monoklonální protilátky mohou být u kterého pacienta účinné. Přestože patogeneze astmatu je složitá a není ještě detailně objasněna, už nyní je jasné, že jde o heterogenní skupinu onemocnění. U těžkého alergického astmatu s časným začátkem je vhodnou volbou anti‑IgE terapie (omalizumab). Naopak u těžkého eosinofilního astmatu s pozdním nástupem obtíží, rinosinusitidou, polypózou, zvýšeným FeNO ve vydechovaném vzduchu, s trvalou bronchiální obstrukcí a s hlenovými zátkami bronchů je namístě uvažovat o anti‑IL‑5 přípravku.

Za těžké eosinofilní astma označila dr. Kornová onemocnění s dvěma a více exacerbacemi do roka, často kortikosteroid‑dependentní, s nutností často použít úlevovou terapii. Dr. Kornová zdůraznila, že všechny anti‑IL‑5 přípravky nemusejí účinkovat u každého pacienta, a proto je vhodné po určité době přehodnotit účinnost léčby. U respondérů dochází k úlevě v řádu několika týdnů po první aplikaci léku.



Farmakoekonomický pohled na podávání perorálních kortikosteroidů

Podle MUDr. Tomáše Doležala, Ph.D. (iHeta, Praha), je problematické získat validní data. Na příkladu z Francie ukázal, že podle dat zdravotních pojišťoven je léčba OKS spojena s vyšším výskytem komorbidit, vyšší mortalitou a s vyššími náklady na zdravotní péči než u zdravé populace. Data z USA prokazují, že dvě exacerbace astmatu ročně násobně prodražují terapii (více hospitalizací, častější návštěva lékaře, více komplikací).

V současné době je snahou sbírat a hodnotit data z reálné klinické praxe. Je však nutné sjednotit sběr dat a metodu jejich hodnocení. Digitalizace zdravotnictví tomuto ději jistě přispěje, ale zatím v ČR není legislativní rámec pro elektronické záznamy pacientů.

Do jisté míry lze využít anonymizovaná administrativní data plátců, která svědčí o tom, že pro astma je léčeno asi 650 000 nemocných, tedy asi pět procent populace (což je podle dat ČIPA číslo značně podhodnocené; odhady hovoří o milionu astmatiků). Data zdravotních pojišťoven jsou založena na údajích o preskripci (krátkodobě působící β2-mimetika = SABA, dlouhodobě působící β2-mimetika = LABA, antileukotrieny, theofyliny, tiotropium, IKS a OKS).

Zdravotní pojišťovny často argumentují nákladností léčby novými přípravky (mepolizumab, reslizumab i nejnovější benralizumab). Je však žádoucí kvalifikovaně odhadnout počet pacientů, kteří jsou k této léčbě vhodní. Zatím v ČR nebyly vyčísleny náklady na terapii OKS u astmatiků – především na léčbu jejích komorbidit (osteoporóza, katarakta, glaukom, obezita, porucha glukózového metabolismu a další).

Závěrem dr. Doležal shrnul, že těžké astma má tři až deset pacientů z 10 000, tj. podle současných úhrad 1 000–3 000 astmatiků. Nová léčba by pro ně znamenala vyšší kvalitu života, sníženou mortalitu, redukci výskytu komorbidit.



Česká doporučení pro léčbu astmatu

V úvodu své prezentace MUDr. Ester Seberová (alergoložka, Plzeň) zopakovala, že astma je především zánětlivé onemocnění, a proto je nutné léčit nejen obstrukci dýchacích cest, ale především chronický zánět. Jde o heterogenní onemocnění s hyperreaktivitou průdušek a s přetrváváním chronického zánětu i při absenci příznaků. Astma nelze vyléčit, ale lze je kontrolovat – odstranit symptomy a snížit riziko progrese. Základem je přesné stanovení diagnózy, návrh adekvátní dlouhodobé terapie, léčba komorbidit a adjustace terapie podle stavu.

Podle obecně známého a respektovaného doporučení ČIPA je astma intermitentní (stupeň 1) a lehké perzistující (stupeň 2) považováno za astma lehké, astma stupně 3 za středně těžké a astma stupně 4 a 5 za těžké. Ve všech stadiích by se měla používat léčba protizánětlivá (převážně IKS) a bronchodilatační (SABA/LABA jako úlevová léčba podle potřeby).

České národní doporučení diagnostiky a terapie astmatu doporučuje před zahájením léčby odpovědět na tři otázky:

  • Je to astma? (Podle výsledku vyšetření funkce plic)
  • Je to eosinofilní astma? (FeNO, krevní obraz, počet eosinofilů ve sputu)
  • Jaké jsou výsledky alergologického vyšetření?


Podle odpovědí na tyto otázky je možné rámcově stanovit fenotyp astmatu.

GINA zahrnula nejnovější principy diagnostiky a léčby astmatu do nových doporučených postupů (GINA 2019). Ani mírnou formu astmatu není radno podceňovat, i v těchto případech hrozí až smrtelné exacerbace.

Významnou otázkou je adherence pacienta k léčbě. Záleží na tom, v jakém stavu pacient do ordinace přichází, upozornila MUDr. Seberová. Je‑li stanovena diagnóza u dušného pacienta, ten pak léčbu akceptuje. Pokud je diagnóza stanovena u bezpříznakového pacienta, který mívá exacerbace jen v určitých situacích, například při virózách, málokdy diagnózu přijme. Takový pacient zpravidla preferuje užívání SABA v době potíží, ale důležitou protizánětlivou léčbu ihned po odeznění příznaků vynechá.

Typickým jevem je přecenění kontroly astmatu. Podle publikovaných studií nemá 45 procent pacientů astma pod kontrolou, ale téměř dvojnásobek (83,7 procenta) je považuje za dobře kontrolované. Podle studie INSPIRE 55 procent nemocných hodnotí astma jako zvládnuté, přičemž 74 procent pacientů užívá SABA několikrát denně. (Při kontrole astmatu je přitom potřeba bronchodilatace prakticky nulová.)

S tíží astmatu pak jeho kontrola klesá, ale i v 1. a 2. stupni bývá astma pro non‑adherenci nedostatečně léčeno. K nadměrnému užívání úlevové terapie (SABA) dochází, protože přináší okamžitou úlevu. Nadužívání má svá závažná rizika, protože maskuje zánět, vede ke vzniku těžkých exacerbací, a dokonce až ke zvýšení mortality. Vyšší užití úlevové terapie tedy predikuje vyšší náklady na léčbu. Užije‑li nemocný SABA dvakrát týdně (podle uvedeného národního doporučení), měla by být provedena revize léčby.

Pouze 30 procent astmatiků užívá IKS po první preskripci tak, jak má, a jen zlomek nemocných se pro lék vrací. Existuje značný rozdíl mezi adherencí ve studiích, kde jsou nemocní lépe motivováni, a v reálné praxi. K non‑adherenci u lehkého astmatu, kdy je doporučena trvalá léčba IKS, přispívá fakt, že protizánětlivá léčba nepřináší okamžitou úlevu, i obava ze závislosti a nežádoucích účinků IKS. Ve studii INSPIRE 50 procent pacientů užívalo léky podle potřeby a očekávalo od nich úlevu. Podcenění tíže astmatu a podléčenost je však důvodem progrese.

Význam má komunikace s pacientem, aby pochopil podstatu onemocnění. Edukací lze posílit adherenci. Nutný je i nácvik a opakovaná kontrola inhalační techniky (možno zkontrolovat na www.mujinhalator.cz).

Existuje mnoho důvodů k revizi doporučeného postupu léčby lehkého astmatu. Základem je zajistit, aby byli pacienti na všech stupních astmatu léčeni protizánětlivým lékem. V tomto směru je velmi výhodná fixní kombinace IKS/LABA (budesonid/formoterol), jejíž užití je spojeno s vyšší compliance, má vedle úlevového i preventivní působení a zároveň představuje nižší expozici KS. Podle GINA 2019 je základem farmakoterapie astmatu kontrola zánětu (IKS). Pacient musí být vybaven úlevovým lékem, nikoli však jako jediným, a to nově i v případě intermitentního a lehkého perzistujícího astmatu. Léčba astmatu – reálná praxe v ČR Léčba astmatu má jasná pravidla, uvedla svou prezentaci doc. MUDr. Václava Bártů, Ph.D. (pneumoložka, Praha). Pro adherenci k léčbě je nutné přijetí doporučení farmakoterapeutických i nefarmakoterapeutických postupů pacientem, který je klíčovým aktivním hráčem. Pacienti s CHOPN méně často přerušují léčbu, zatímco astmatici s variabilním průběhem onemocnění terapii přerušují. Jako důkaz uvedla doc. Bártů kazuistiku dvaapadesátileté zdravotní sestry, nekuřačky, bez komorbidit, která trpěla dlouhodobě kašlem, zejména při změně klimatických podmínek. Opakovaně užívala antibiotika, u praktického lékaře doporučen salbutamol (Ventolin). Při plicním vyšetření byl pozitivní bronchodilatační test, stejně tak FeNO, orientační alergologické vyšetření prokázalo alergii na roztoče a domácí prach. Pacientka byla edukována, byla zahájena terapie IKS/LABA v režimu SMART a jako úlevová léčba byl ponechán salbutamol. Po třech měsících došlo k normalizaci spirometrických nálezů, zůstává lehce vyšší FeNO. Pacientka nepotřebuje salbutamol. Avšak po odeznění potíží pacientka léčbu přerušuje, čímž se vystavuje riziku exacerbace.

I druhá kazuistika doc. Bártů byla příkladem non‑adherence u pacientky po zmírnění potíží. Osmačtyřicetiletá exkuřačka, administrativní pracovnice s negativní rodinnou anamnézou, s výskytem depresivních epizod (možná pro neuspořádané rodinné zázemí) prošla celkem 13 ambulancí. Diagnóza astmatu je však jasná, má alergii na pyl břízy, olše a ambrozie. Denně užívá SABA bez efektu. Při pneumologickém vyšetření nalezena obstrukce dýchacích cest a vysoké FeNO. Po časově náročné edukaci užívá fixní kombinaci IKS/formoterol, antihistaminikum a současně je vybavena SABA. I u této pacientky po zlepšení kontroly příznaků dochází k non‑adherenci.

„Tak se v praxi potvrzují výsledky třináct let staré studie INSPIRE,“ uzavřela doc. Bártů.



Role eosinofilů ve zdraví a nemoci

Fascinujícím se dá nazvat souhrn poznatků o úloze eosinofilů MUDr. Jakuba Novosada, Ph.D. (FN Hradec Králové). První zmínky o eosinofilech pocházejí již z druhé poloviny devatenáctého století od Paula Ehrlicha (1878), od roku 1892 jsou eosinofily spojovány se zánětem charakterizujícím asthma bronchiale, od roku 1922 dokonce kauzálně s jeho patogenezí.

Zásobní pool eosinofilů je v kostní dřeni, jejich vyzrávání a uvolňování/mobilizace do periferní krve probíhá pod vlivem IL‑3, IL‑5, GM‑CFS, proti nimž působí zejména kortizol. Eosinofily infiltrují periferní tkáně. Počet eosinofilů v periferní krvi závisí na mnoha faktorech: pohlaví, věku, přítomnosti atopie, astmatu, CHOPN, kouření či metabolickém syndromu. Arbitrážní hranice počtu eosinofilů u eosinofilního astmatu byla stanovena v našich národních doporučeních na 400/μl, ale u zdravé populace se počet pohybuje zhruba v rozmezí 90–115/μl. Podle WHO činí hranice normy 500/μl a o závažné eosinofilii WHO hovoří, pokud jejich počet překročí 5 000/μl. Astma a většina alergických onemocnění je spojena s eosinofilií v pásmu od normy do 1 500/μl. Příčin hypereosinofilie (nad 1 500/μl) je celá řada, přičemž stav může být spojen s orgánovým postižením.

Eosinopenie je ještě záhadnější stav, který je zkoumán na zvířecích modelech s nejednoznačnými závěry. Jisté je, že eosinopenie při léčbě benralizumabem neměla v klinických studiích pozorovatelné závažnější klinické projevy.

Závěrem MUDr. Novosad shrnul:

  • Od roku 2015 je možno použít biologickou léčbu u těžkých astmatiků ještě před zahájením systémové kortikoterapie.
  • Do roku 2017 byly registrovány tři monoklonální protilátky namířené proti eosinofilům.
  • I přes neustále narůstající množství informací o fyziologických a patologických rolích eosinofilů neustále objevujeme nové a překvapivé skutečnosti.
  • Eosinofily byly nalezeny téměř u všech obratlovců již před 600 miliony let, přesto o jejich biologickém významu existují pochybnosti.



Paradoxy v léčbě bronchiálního astmatu

„Lékař vnímá astma a jeho kontrolu zcela jinak než pacient,“ řekla na úvod MUDr. Martina Vachová, Ph.D. (FN Plzeň).

Již dříve zmíněná studie INSPIRE a též studie REALISE prokazují, že polovina nemocných užívá léčbu jen v období potíží a při prvních příznacích použijí SABA, IKS použijí jen při vystupňovaných potížích. To vede ve více než 50 procentech případů k nedostatečné kontrole astmatu (INSPIRE). Ve studii AIRE užívalo v čtyřtýdenním období třikrát více pacientů SABA než IKS.

Důvod nedostatečné kontroly astmatu vidí MUDr. Vachová ve špatné adherenci k pravidelné udržovací terapii, v užívání medikace jen při potížích, v nadužívání SABA (při potížích) a nedostatečném užívání protizánětlivé léčby. „Mohou být důvodem nedostatečné kontroly astmatu i paradoxy v doporučených postupech?“ položila si otázku dr. Vachová.

Paradoxů následně vyjmenovala hned pět:

Paradox 1: Na prvním stupni léčby se připouští použití samotného SABA, přestože SABA neovlivňuje, ale maskuje zánět. Intermitentní astma se vyznačuje chronickým zánětem dýchacích cest s epizodickým zhoršováním zánětu při exacerbacích.

Paradox 2: Na prvním stupni léčby je akceptováno použití SABA podle potřeby pacienta ke kontrole symptomů, zatímco u vyšších stupňů léčby je doporučováno fixní dávkování protizánětlivé léčby. Pacienti mají zafixovanou léčbu SABA a jen s obtížemi přistupují k trvalé terapii IKS či ke kombinační léčbě.

Paradox 3: Pacienti vnímají SABA jako léčbu, z které profitují, na rozdíl od protizánětlivé terapie, kterou jako přínosnou nevnímají. Mnoho pacientů nechápe, že samostatné užívání SABA může být nebezpečné, dokonce asociované s vyšší mortalitou. V řadě zemí přetrvává poměr preskripce úlevové k protizánětlivé léčbě vyšší než 2 : 1. Pokles tohoto poměru redukuje morbiditu spojenou s astmatem, potřebu akutní zdravotní péče, hospitalizace a snižuje mortalitu astmatu. Hodnoty poměru IKS: SABA v rozmezí 0,5 až 1,0 jsou spojeny s výrazným snížením potřeby a celkových nákladů na akutní zdravotní péči.

Paradox 4: Údaje o bezpečnostním profilu SABA a LABA jsou v doporučených postupech rozporuplné. SABA je označena jako bezpečná, zatímco LABA samostatně užívaná jako nebezpečná. Je prokázáno, že SABA i LABA v monoterapii jsou potenciálně rizikové a rozdíl v riziku u SABA a u LABA nebyl prokázán.

Paradox 5: Existuje diskrepance mezi vnímáním „kontroly astmatu“ pacienty a vnímáním závažnosti a frekvencí jejich symptomů. Pacienti podceňují závažnost přetrvávajících příznaků a exacerbací (INSPIRE).

Východiskem z této situace může být časnější podávání IKS (již v prvním stupni). GINA doporučuje zvážení terapie IKS již v prvním stupni, ale stále zůstává doporučení užívání SABA jako úlevové léčby v monoterapii při zahájení terapie.

Možná bude přínosem nový přístup k managementu astmatu – farmakoterapie astmatu řízená pacientem. Užívání kombinací IKS/SABA nebo IKS/LABA s rychlým nástupem účinku jako alternativy k úlevové léčbě SABA by vyhovovalo typickému chování pacientů, kteří žádají rychlou úlevu od příznaků.

Závěrem MUDr. Vachová zdůraznila několik bodů, které by mohly být shrnutím části sympozia o kontrole astmatu ve stupních 1 až 5:

  • Astma je chronické zánětlivé onemocnění, jehož management není v současnosti optimální.
  • Kontrola astmatu je nedostatečná na všech úrovních tíže onemocnění, samotnými pacienty je však nadhodnocována.
  • Pacienti pociťují rychlý benefit úlevové léčby, což vede k nadužívání SABA a nedostatečnému užívání IKS. Tento fakt je jednou z hlavních překážek zlepšení kontroly astmatu.
  • Doporučené postupy léčby astmatu začínají zdůrazňovat důležitost včasného zahájení léčby IKS.
  • Nahrazení SABA kombinací IKS/LABA s rychlým nástupem účinku používanou podle frekvence symptomů se jeví jako vhodný terapeutický postup již u pacientů s lehkým astmatem (stupeň 1 a 2 podle GINA).

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…

Krátce

23. 11. 2021

Schválena kratší 90minutová infuze obinutuzumabu u folikulárního lymfomu V Evropě byla schválena kratší, 90minutová infuze obinutuzumabu pro…