Subkutánní léčba primární imunodeficience - Od modelových studií po tříleté zkušenosti

V rámci výročního kongresu American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI 2013), který se konal koncem letošního února v texaském San Antoniu, byla prezentována pozorování a výsledky klinických studií, které prokazují účinnost, bezpečnost a snášenlivost subkutánně podávaného imunoglobulinu (SCIG, Hizentra) u pacientů s primární imunodeficiencí. Mnohé parametry byly porovnány s intravenózně podávaným imunoglobulinem (IVIG, Privigen). Podstatnou součástí závěrů studií byla i lepší adherence k léčbě u SCIG a vysoká kvalita života pacientů u SCIG.

SCIG jednou za dva týdny

Mezinárodní studie (USA, Austrálie, Švýcarsko) potvrzuje účinnost flexibilního dávkování SCIG. Autoři (J. Sidhu, M. Bexon et al.) v populačním farmakokinetickém modelu (podle dat od 151 pacientů ze studie fáze III porovnávající IVIG a SCIG) simulovali průběh 100 klinických studií po 25 pacientech, kterým bylo dávkování z podávání jednou týdně změněno na jednou za dva týdny, a to v totožné celkové dávce imunoglobulinu. V těchto simulovaných studiích bylo prokázáno, že poměr průměrných ploch pod křivkou koncentrace v průběhu času (AUCO – 14 dní) u podávání SCIG týdně a jednou za dva týdny je takřka roven jedné (medián 1,01, predikční interval [PI] 5. až 95. 0,98 až 1,03), což znamená, že obě dávkování představují stejnou expozici IgG. Minimální a maximální sérové koncentrace IgG se lišily do 10 %: poměr minimálních koncentrací u 14denního a týdenního podání činil 0,94 (5. až 95. PI 0,92 až 0,97) a poměr maximálních koncentrací 1,07 (5. až 95. PI 1,04 až 1,10). Přibližně u 99 % simulovaných pacientů byl poměr AUCO – 14 dní v bioekvivalenčním rozmezí 0,8 až 1,25.

Závěr autorů zní, že lze považovat z hlediska dosahované koncentrace IgG obě podávání SCIG jak jednou týdně, tak jednou za dva týdny v ekvivalentní dávce za rovnocenné s dosahovanými rozdíly v koncentraci do 10 procent.

Z jedenkrát měsíčně IVIG na SCIG jednou za dva týdny

Farmakokinetická studie mezinárodního týmu (USA, Austrálie, Švýcarsko) ověřovala v simulované populační studii, jak se mění koncentrace IgG při změně léčby z IVIG jednou za tři až čtyři týdny na SCIG jednou za dva týdny.

Design simulovaných studií vycházel ze stejných dat jako studie předchozí a zahrnoval taktéž 100 simulovaných studií po 25 pacientech, jimž se tentokrát měnil způsob léčby z intravenózní na subkutánní. Autoři (M. Rojavin, C. Landersdorfer et al.) hodnotili i dvě dávkování SCIG, a to stejné jako u IVIG a zvýšené: 1,53krát vyšší – jak doporučuje souhrn informací o přípravku Hizentra pro dosažení stejné plochy pod koncentrační křivkou (AUC).

Z výsledků je patrné, že SCIG v dávce ekvivalentní IVIG dosahuje poměru AUC 0,83 (5. až 95. PI 0,79 až 0,88), zatímco při použití vyššího dávkování SCIG (1,53násobek IVIG) byl i poměr AUC vyšší a činil 1,02 (5. až 95. PI 0,96 až 1,09).

Poměr sérových koncentrací IgG po stejné dávce byl 0,97 (5. až 95. PI 0,91 až 1,02) a při použití 1,53násobku dávky IVIG byl poměr sérových koncentrací vyšší: 1,15 (5. až 59. PI 1,08 až 1,22).

Autoři uzavírají, že farmakokinetické údaje ze simulovaných studií potvrzují klinické zkušenosti (z IVIG jednou měsíčně na týdenní podání SCIG), a to konkrétně, že změna léčby z IVIG jednou měsíčně na SCIG jednou za dva týdny znamená stejnou expozici IgG.

Optimalizace a individualizace léčby SCIG

Mezinárodní práce se zabývala hodnocením individuální odpovědi na léčbu SCIG u širokého spektra pacientů s primární imunodeficiencí. Tým autorů z USA, Austrálie a Švýcarska hodnotil celkem 4 100 vzorků od 176 pacientů ze studie fáze III, která porovnávala léčbu IVIG a SCIG.

Autoři (M. Bexon et al.) zjistili, že při SCIG se dosahované koncentrace IgG, absorpce, clearance i biologická dostupnost IgG velmi individuálně liší v závislosti na BMI, endogenní produkci IgG, věku a pohlaví. Poměr dávky a minimální koncentrace IgG byl v rozmezí 3,37 až 30,9 g/l na 100 mg/kg IgG. Z toho vyplývá, že jedno dávkovací schéma není použitelné pro všechny pacienty a je nutné ověřit farmakokinetickými studiemi různá schémata a strategie léčby.

Jak zvládnout syndrom „ze spotřebování“ IgG?

Americké ošetřovatelky reportovaly o svých pozorováních pacientů s příznaky „ze spotřebování“ IgG při podávání imunoglobulinů v bolusu jednou za měsíc. Koncem měsíčního cyklu pacienti udávají zhoršení svého základního onemocnění (primární imunodeficience) a existuje v tomto období zvýšené riziko infekčních onemocnění, zejména pneumonií.

Celkem 51 ošetřovatelek vyplnilo dotazník s 26 otázkami. Ze statistické analýzy vyplynulo, že většina (až 99 %) pacientů léčených IVIG alespoň občas zaznamená syndrom ze spotřebování, což je nejčastěji (76 % pacientů) únava a v 21 % případů se objevila v tomto období infekce.

Sledování zahrnovalo i management příznaků „ze spotřebování“: v 50 % případů byl zkrácen interval mezi bolusy, v 26 % byl doporučen SCIG, ve 12 % byla zvýšena dávka a ve 12 % případů nebylo učiněno žádné opatření.

K hodnoceným výhodám SCIG náležela nejčastěji stálost koncentrace IgG, pohodlí a nezávislost pacienta, fakt, že nevyžaduje žilní přístup, absence systémových nežádoucích reakcí, absence syndromu „z opotřebení“ a vyšší kvalita života nemocných.

Toto pozorování nemá charakter intervenční studie a bylo by vhodné pozorování doplnit i o hledisko samotných pacientů.

Polovina pacientů dostane v USA jako první přípravek Hizentra

M. Botteman s kolegy upozornili, že podle údajů z roku 2011 (zhruba rok po uvedení přípravku na americký trh) před předpisem Hizentry nemělo 50 % pacientů zkušenosti s jinou terapií imunoglobuliny. V USA v roce 2011 stoupala obliba domácí aplikace imunoglobulinů, přičemž pacienti dávali přednost SCIG (54 %) před IVIG (46 %).

Syndrom „ze spotřebování“ v pohledu imunologů

Průzkum provedený mezi imunology nasvědčuje tomu, že až 75 % pacientů (z 2 000) s primární imunodeficiencí má při léčbě IVIG syndrom „ze spotřebování“, který se projevuje především únavou a výskytem infekcí. Padesát pět procent imunologů by při výskytu tohoto syndromu doporučilo SCIG, který má výrazně nižší výskyt syndromu „ze spotřebování“. Autoři (M. Ballow et al.) však upozorňují, že by bylo užitečné provést prospektivní studii, která by kvantifikovala rozdíly výskytu syndromu „ze spotřebování“ mezi SCIG a IVIG a z níž by vyplynula jasná doporučení, kdy přejít ke SCIG.

Tříleté zkušenosti s přípravkem Hizentra

Klinická studie měla evropskou větev (40 pacientů s primární imunodeficiencí, 5 405 infuzí SCIG) a americkou (21 pacientů, 1 735 infuzí).

Výskyt závažných infekcí byl v obou skupinách podobný (0,048 na pacienta a rok – 5 pneumonií, resp. 0,06 – 2 pneumonie). Počet dní užívání antibiotik byl 72,13 a 83,87 (na pacienta a rok), počet zameškaných dní ve škole 6,77 a 4,28 na pacienta a rok. Koncentrace IgG byly v obou větvích stabilní (mezi 7,5 až 8,5 g/l a mezi 11,8 až 12,8 g/l). Nebylo pozorováno přerušení léčby pro nežádoucí účinky. K nejčastějším nežádoucím účinkům patřila mírná až středně závažná místní reakce v místě aplikace. Výsledky jsou konzistentní s dříve uveřejněnými studiemi.

Dobrou snášenlivost SCIG, stejnou nebo vyšší účinnost a vysokou kvalitu života potvrzují i ošetřovatelská pozorování, která byla na AAAAI 2013 prezentována jako „zkušenosti z první ruky“.

Zdroj: Medical Tribune