Syndrom nízké koncentrace HDL cholesterolu a renesance kyseliny nikotinové

Úvod

K základním rizikovým faktorům aterosklerózy a jejích komplikací, tj. kardiovaskulárních onemocnění (KVO) na podkladě aterosklerózy, patří zvýšená koncentrace cholesterolu, resp. LDL (low‑density lipoprotein) cholesterolu spolu s kouřením a hypertenzí. Snížená koncentrace HDL (high‑density lipoprotein) cholesterolu je již déle než 80 let známa jako rizikový faktor pro ischemickou chorobu srdce. Jedna z nejstarších epidemiologických studií – Framinghamská studie – prokázala u mužů i u žen, že jedinci s akutní koronární příhodou měli ve 43–44 % syndrom nízkého HDL cholesterolu. Osoby s hodnotou HDL cholesterolu < 0,8 mmol/l měly osmkrát vyšší riziko akutních kardiovaskulárních příhod ve srovnání s jedinci s hodnotou HDL cholesterolu > 1,68 mmol/l.1 Existují i další důkazy z velkých lipidových i angiografických studií, že koncentrace HDL cholesterolu více koreluje s výskytem aterosklerózy a KVO než koncentrace LDL cholesterolu.2 Výsledky intervenčních studií dokazují kauzální vztah mezi HDL cholesterolem a KVO, tj. vztah, že nízký HDL cholesterol je jednou z významných nezávislých příčin vzniku aterosklerotických kardiovaskulárních příhod; každé zvýšení HDL cholesterolu o 1 % vede ke snížení kardiovaskulárního rizika o 2–3 %.3,4 Protektivní účinek HDL cholesterolu je realizován v organismu různými mechanismy.

Hlavním mechanismem je reverzní transport cholesterolu, který zajišťuje přenos cholesterolu z periferních buněk (včetně pěnových buněk v aterosklerotickém plátu) prostřednictvím HDL cholesterolu do jater s následným katabolismem cholesterolu, event. jeho vyloučením do žluči. Existuje však celá řada i jiných nelipidových mechanismů, jimiž HDL cholesterol působí protektivně, např. antioxidační, protizánětlivé, antikoagulační, fibrinolytické a vasoprotektivní účinky: HDL cholesterol stimuluje syntézu NO a inhibuje apoptózu endotelových buněk.5

Smíšená aterogenní dyslipidémie a reziduální riziko

Nízká koncentrace HDL cholesterolu je součástí smíšené aterogenní dyslipidémie, která je typickou dyslipidémií u osob s metabolickým syndromem (MS) a diabetem 2. typu (DM2), u osob s abdominální obezitou aj. Prevalence aterogenní dyslipidémie je relativně vysoká, protože metabolický syndrom postihuje v průměru čtvrtinu až třetinu dospělé populace, přičemž prevalence stoupá s věkem, a prevalence DM2 v poslední době stoupá velmi rychle a vyskytuje se v průměru u téměř 10 % populace vyspělých zemí. Pro aterogenní dyslipidémii je typická lipidová triáda: vyšší triglyceridy (TG), nízký HDL cholesterol a více malých denzních LDL částic (obr. 1). Je prokázáno, že je‑li koncentrace TG > 1,7 mmol/l, jsou ve větší míře přítomny malé denzní LDL částice, které jsou více aterogenní než velké LDL částice.

Malé LDL částice jsou rezistentní k LDL receptorům, takže přebývají delší dobu v krevním oběhu, jsou citlivější k oxidaci a glykaci, a takto modifikované částice rychle procházejí endotelem do stěny arterií a pohlcené makrofágy se ukládají v aterosklerotickém plátu v podobě pěnových buněk. Aterogenní dyslipidémie je dále provázena postprandiální hyperlipidémií, vyšší koncentrací apolipoproteinu B (apoB, tj. apolipoprotein obsažený ve všech aterogenních lipidových částicích LDL, IDL, VLDL, ukazuje tedy počet všech aterogenních částic) a non‑HDL cholesterolu (vypočítá se z celkového cholesterolu odečtením HDL cholesterolu) a samozřejmě vyšším poměrem apoB/apoA (apoA je obsažen v antiaterogenních lipidových částicích).

Studie INTERHEART ukázala, že poměr apoB/apoA lépe koreluje s kardiovaskulární nemocností a úmrtností než hodnoty LDL cholesterolu.6 Aterogenní dyslipidémii se intenzivně začala věnovat nová celosvětová iniciativa R3i (Residual Risk Reduction Initiative). Tato iniciativa byla představena v květnu 2008 v Budapešti a jejím cílem je mimo jiné vytvoření Národních iniciativ, tj. odborníků z oblasti kardiologie, lipidologie, diabetologie aj., kteří budou rozšiřovat a prosazovat cíle R3i a edukovat další lékaře k prevenci kardiovaskulárních a renálních nemocí na podkladě aterosklerózy a k prevenci rozvoje DM2. Preventivní úsilí je zaměřeno na reziduální riziko vaskulárních komplikací u osob s aterogenní dyslipidémií.7

Reziduální riziko lze chápat buď velmi široce jako riziko dané nedostatečnou léčbou základních rizikových faktorů, event. nedostatečným ovlivněním životního stylu, nebo v užším slova smyslu jako riziko dané dalšími alarmujícími RF, a to především smíšenou dyslipidémií. Reziduální riziko přetrvává u nemocných s dobrou kontrolou standardních RF, tj. po dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu i krevního tlaku, event. i glykémie. Na základě analýzy statinových studií bylo zjištěno, že léčba statiny neovlivnila 77 % relativního rizika kardiálních příhod, což představuje ono reziduální vaskulární riziko. 8 Zakladatelé iniciativy R3i považují na základě řady klinických a epidemiologických studií za hlavní zdroj makro‑ i mikrovaskulárních změn aterogenní dyslipidémii. Iniciativa zdůrazňuje, že po splnění primárního cíle prevence, tj. snížení LDL cholesterolu na doporučované hodnoty, je třeba ovlivňovat další složky lipidového metabolismu, tj. nízkou koncentraci HDL cholesterolu a zvýšené triglyceridy.

Triglyceridy se dlouhou dobu nepovažovaly za rizikový faktor pro aterosklerózu, neboť nebylo prokázáno, že by VLDL (very low density lipoprotein) měly vztah k rozvoji aterosklerotického plátu, a ani v epidemiologických studiích se nedařilo prokázat (převažuje v multifaktoriálních analýzách) hodnotu TG jako nezávislý rizikový faktor pro kardiovaskulární onemocnění. Teprve při dalším zkoumání aterogeneze bylo zjištěno, že VLDL jsou zdrojem malých denzních LDL částic, které jsou více aterogenní ve srovnání s velkými částicemi. Je také známo, že postprandiální hodnota TG (cca 2 hodiny po jídle) lépe koreluje s kardiovaskulárním rizikem než koncentrace TG v krvi na lačno.9

Nejnovější data, která dokazují, že aterogenní dyslipidémie je ve významné asociaci s rizikem kardiovaskulárních nemocí, byla prezentována letos na Evropském kardiologickém kongresu v Barceloně; šlo o nové výsledky studií PROCAM (Prospective Cardiovascular Monster) a REALIST (Residual risk Lipids and Standard Therapies). G. Assmann ve studii PROCAM prokázal, že aterogenní dyslipidémie se vyskytuje u třetiny nemocných s infarktemmyokardu. 10

Muži s nízkou koncentrací LDL cholesterolu (< 2,5 mmol/l), s vyššími hodnotami TG (> 1,7 mmol/l) a HDL cholesterolem pod 1 mmol/l měli pětkrát vyšší relativní riziko pro kardiovaskulární příhody adjustované na všechny ostatní RF. Sacks prokázal u nemocných hospitalizovaných pro ICHS ve srovnání s kontrolními osobami, že vyšší hodnoty TG nebo nižší hodnoty HDL cholesterolu zvyšují reziduální riziko kardiovaskulárních chorob, a to i u nemocných s nízkým LDL cholesterolem (< 1,8 mmol/l). Výskyt obou těchto faktorů působí na reziduální riziko synergicky: od nejnižších hodnot TG a nejvyšších hodnot HDL cholesterolu k nejvyšším hodnotám TG a nejnižším hodnotám HDL cholesterolu se zvyšuje toto riziko desetkrát.11

Vztah aterogenní dyslipidémie k riziku rozvoje mikrovaskulárních diabetických komplikací je méně znám. Existují však studie, které prokazují, že vyšší koncentrace TG a snížená koncentrace HDL cholesterolu jsou ve významné a nezávislé asociaci k mikrovaskulárním komplikacím, tj. k diabetické nefropatii, k rozvoji diabetické makulopatie a tvrdých exsudátů na očním pozadí i k diabetické neuropatii.12 Např ve známé studii UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) bylo zjištěno, že zvýšené hodnoty TG byly v nezávislé asociaci s albuminurií u diabetiků 2. typu.13 Na druhé straně vyšší koncentrace HDL cholesterolu chránila před rozvojem diabetické nefropatie.

Jak lze ovlivnit aterogenní dyslipidémii a nízkou hodnotu HDL cholesterolu?

Základem léčby aterogenní dyslipidémie je především změna životního stylu, tj. zanechání kouření, zvýšení pohybové aktivity, úprava dietních návyků, která spočívá v redukci celkového energetického příjmu, v omezení příjmu sacharidů a alkoholu, ve zvýšení příjmu ovoce a zeleniny a mořských ryb. Velmi důležité je redukovat příjem nasycených mastných kyselin, které jsou obsaženy v mléčném tuku a tučných červených masech. Vhodná je kompenzace chronického stresu pravidelnými činnostmi, které vyvolávají relaxaci a příjemné pocity. Různé studie prokázaly výborný efekt těchto nefarmakologických opatření. Pravidelná 30minutová aerobní aktivita prováděná alespoň pětkrát týdně dokáže zvýšit koncentraci HDL cholesterolu o 5–10 %.14 Podobně může zvýšit HDL cholesterol také zanechání kouření, neboť se sníží oxidační stres, zlepší se reverzní transport cholesterolu i jeho další funkce.15 Podle výsledku studie Reavenova kolektivu dojde při zanechání kouření ke zlepšení inzulinové rezistence, která je jedním z hlavních mechanismů podílejících se na vzniku smíšené aterogenní dyslipidémie.16 Redukce hmotnosti u obézních osob nebo u osob s nadváhou zvyšuje HDL cholesterol v průměru o 0,01 mmol/l na 1 kg ztracené hmotnosti.17 Známý a populární účinek pravidelné konzumace malého množství alkoholu (pouze 1–3 alkoholové nápoje denně) zvyšuje HDL cholesterol a snižuje kardiovaskulární riziko.18 Stejně tak náhrada saturovaných a trans‑mastných kyselin ω‑3 polynenasycenými a mononenasycenými mastnými kyselinami zvyšuje koncentraci HDL cholesterolu a zlepšuje jeho vazoprotektivní účinky.19

Již v roce 1955 byla do léčby poruch metabolismu tuků zavedena kyselina nikotinová (niacin), která dokázala v dávce 1–2 g podávané 2–3krát denně zvýšit HDL cholesterol o 20–30 % a snížit TG o 30–40 % a LDL cholesterol o 20 %. Účinek kyseliny nikotinové na redukci kardiovaskulárních onemocnění prokázala studie CDP (Coronary Drug Project), která u více než 8 000 mužů po infarktu myokardu prokázala, že léčba niacinem v monoterapii podávaná po dobu šesti let dokázala snížit relativní riziko recidivy nefatálního infarktu myokardu o 27 %, což bylo statisticky významné, a po 15 letech nevýznamně snížila celkovou mortalitu o 11 % (obr. 2).20 Další studie zahrnovaly kombinovanou léčbu kyselinou nikotinovou se statinem, např. studie HATS (HDL‑Atherosclerosis Treatment Study), která zahrnula 160 mužů a žen s manifestovanou ICHS s prokázanými stenózami na koronárním řečišti. Všichni nemocní měli koncentraci LDL cholesterolu v normě a HDL cholesterolu sníženou: muži < 0,9 a ženy < 1,0 mmo/l. Byli randomizováni do čtyř skupin podle typu léčby: simvastatin + niacin, simvastatin + niacin + antioxidancia, antioxidancia, pouze placebo.

Nejlepší účinek byl zaznamenán ve skupině léčené simvastatinem + niacinem, ve které došlo k 90% snížení výskytu velkých koronárních příhod ve srovnání s placebovou větví (obr. 3).21 Studie NAUTILUS (Multicentre, open, uncontrolled safety and tolerability study of a modified‑release nicotinic acid formulation in subjects with dyslipidemia and low HDL‑Cholesterol study) trvala 15 týdnů a sledovala snášenlivost a bezpečnost ER (extended release) niacinu (Niaspan). Tato studie ukázala, že Niaspan je lépe snášen než niacin. Přidání kyseliny acetylsalicylové ještě zlepšilo toleranci k Niaspanu. Byl zjištěn účinek nejen na zvýšení HDL cholesterolu a snížení TG, ale i na snížení Lp(a).22

Další hypolipidemika, která dokáží ovlivit smíšenou aterogenní dyslipidémii, jsou fibráty, aktivátory PPARα (peroxisome proliferator‑activated receptor alfa), které především snižují TG o 20–50% a HDL cholesterol zvyšují v průměru o 10–35 %. V naší nedávné studii koordinované Českým institutem metabolického syndromu, o.p.s., jsme prokázali, že odborně vedená intervence životního stylu a přidání terapie fenofibrátem nemocným s metabolickým syndromem a aterogenní dyslipidémií zlepšilo nejen koncentrace všech lipidů, ale u 60 % nemocných došlo k vymizení kritérií nutných pro metabolický syndrom.23 Další analýzy studie FIELD ukazály, že pokud byl fenofibrát indikován diabetikům 2. typu, u nichž byl při zařazení do studie přítomen jeden nebo oba faktory smíšené dyslipidémie, došlo k významnému snížení rizika kardiovaskulárních příhod (obr. 4).24,25 Statiny jsou samozřejmě hypolipidemika první volby ovlivňující kardiovaskulární riziko snížením LDL cholesterolu, ale jejich účinek na HDL cholesterol je menší (zvyšují ho pouze o 5 %, s výjimkou rosuvastatinu, který jej zvyšuje v průměru o 10 %). Léky ze skupiny inhibitorů CETP (cholesterol ester transfer protein), konkrétně torcetrapib, zatím zklamaly; přestože dokázaly zvýšit koncentraci HDL cholesterolu až o 60 %, měly závažné nežádoucí kardiovaskulární účinky, především zvýšení krevního tlaku aj.26 Přesto výzkum pokračuje v této skupině léků dále; existují jiné substance, které inhibují CETP (např. anacetrapib) a u kterých se sleduje jejich kardiovaskulární účinek.

Dosud nejúčinnějším lékem na zvýšení HDL cholesterolu zůstává tedy kyselina nikotinová, jejíž terapeutický účinek byl dříve limitován nežádoucími účinky (flushing a gastrointestinální diskomfort). Kombinace kyseliny nikotinové s laropiprantem, tj. antagonistou prostaglandinového D2 receptoru 1, jehož aktivace ve stěnách kožních kapilár způsobuje vazodilataci, činí toto hypolipidemikum lépe snášeným (preparáty Cordaptive, Tredaptive). V poslední době probíhá renesance užívání kyseliny nikotinové v léčbě smíšené dyslipidémie. Poslední výzkumy kyseliny nikotinové odhalují mechanismy účinků tohoto nejstaršího hypolipidemika: 1) inhibuje diacylglycerol acyltransferázu 2, což vede k inhibici syntézy TG a snížení lipoproteinů obsahujících apoB, 2) snižuje expresi beta řetězce hepatální ATP syntázy, což vede ke snížení katabolismu HDL a zvýšení hodnot HDL, 3) zvyšuje redoxní potenciál arteriálních endotelových buněk.27

Právě probíhající studie HPS2‑ -THRIVE (Heart Protection Study 2‑Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events), jejíž výsledky budou k dispozici v roce 2011, a studie AIM‑HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic syndrome with low HDL‑High triglycerides and Impact on Global Health outcomes) by měly ukázat, zda kombinace statinu s kyselinou nikotinovou v kombinaci s laropiprantem bude prospěšná z hlediska kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti u nemocných s KVO, nízkým HDL cholesterolem a vysokými hodnotami TG. Zařazení kyseliny nikotinové v kombinaci s laropiprantem mezi současná hypolipidemika bude na českém trhu jistě přínosem především pro léčbu smíšené aterogenní dyslipidémie, syndromu nízkého HDL cholesterolu a k redukci reziduálního vaskulárního rizika. Stejně tak se očekávají výsledky studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), a to léčebné větve sledující kombinovanou léčbu fenofibrátem a simvastatinem ve srovnání s monoterapií simvastatinem u diabetiků 2. typu, která bude hodnocena letos. Bude‑li kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost u diabetiků více redukována kombinovanou terapií fibrátu se statinem, bude tato kombinovaná hypolipidemická terapie prioritní u nemocných s aterogenní dyslipidémií a DM2.

Závěr

Syndrom nízkého HDL cholesterolu i smíšená aterogenní dyslipidémie, tj. zvýšené TG a snížený HDL cholesterol, se významně podílejí na reziduálním kardiovaskulárním riziku i na riziku mikrovaskulárních komplikací především u nemocných s DM2. Reziduální riziko přetrvává u nemocných s dobrou léčbou standardních rizikových faktorů, tj. u nekuřáků s dobrou kontrolou hypertenze i s nízkým LDL cholesterolem po léčbě statiny. K ovlivnění reziduálního rizika u nemocných s aterogenní dyslipidémií je nutný komplexní přístup. Po zahájení systematické a odborně vedené intervence životního stylu by měla následovat farmakoterapie k dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu a poté ovlivnění aterogenní dyslipidémie, tj. zvýšených TG a nízkého HDL cholesterolu. K dosažení optimálních hodnot TG a HDL cholesterolu jsou nejúčinnější fibráty a kyselina nikotinová. Kombinovaná hypolipidemická terapie je nevyhnutelná k normalizaci lipidového metabolismu a k redukci reziduálního vaskulárního rizika (obr. 5). Proto jistě uvítáme v příštím roce slibovaný preparát obsahující kyselinu nikotinovou a laropiprant, abychom měli k dispozici široké spektrum hypolipidemik a abychom je mohli vhodně kombinovat podle dyslipidémie a celkového kardiovaskulárního rizika každého jednotlivého pacienta.

Literatura

1. Castelli WP, Garisson RJ, Wilson PW, et al. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels: the Framingham study. JAMA 1986;256:2835–2838. 2. Sacks FM, Expert Group on HDL Cholesterol (…Soška V, Rosolová H). The role of high-density lipoprotein (HDL) in the

prevention and treatment of coronary heart disease: expert
group recommendations. Am J Cardiol 2002;90:139–143.
3. Gordon DJ, Rifkind BM. High-density lipoprotein – the
clinical implications of recent studies. N Engl J Med 1989;
321:1311–1316.
4. Chapman MJ, Assmann G, Fruchart JC, et al. Raising HDLcholesterol
with reduction of cardiovascular risk: the role of
nicotinic acid – a position paper developed by the European
Consesus Panel on HDL-cholesterol. Curr Med Res Opin 2004;
20:1253–1268.
5. Assmann G, Gotto AM Jr. HDL-cholesterol and protective
factors in atherosclerosis. Circulation 2004;109 (Suppl 1):
III8–III14.
6. Yusuf S, Hawken S,Ounpuu S, et al. Effect of potentially
modifiable risk factors associated with myocardial infarction
in 52 countries (the INTERHEART Study): case-control study.
Lancet 2004;364:937–952.
7. Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP, et al. The Residual Risk
Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular
risk in dyslipidaemic patients. A condenset position paper
by the Residual Risk Reduction Initiative (R3i). Diab Vasc Dis
Res 2008;5:319–335.
8. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Cholesterol Treatment
Trialists’(CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-
lowering treatment: prospective meta-analysis of
data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins.
Lancet 2005;366:1267–1278.
9. Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr, et al. Nonfasting triglycerides
and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease,
and death in men and women. JAMA 2007;298:299–308.
10. Assmann G, Schulte H, Seedorf U. Cardiovascular risk assessment
in the metabolic syndrome. Results from the Prospective
Cardiovascular Münster (PROCAM ) Study. Int J Obes
2008;32:511–516.
11. Ghandehari H, Kamal-Bahl S, Wong ND. Prevalence and
extent of dyslipidemia and recommended lipid levels in US
adults with and without cardiovascular comorbidities: the
National Health and Nutrition Examination Survey 2003-04.
Am Heart J 2008;156:112–119.
12. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, et al. EURODIAB Prospective
Complications Study Group: Vascular risk factors and
diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005;352:341–350
13. Retnakaran R, Cull CA , Thorne KI and UKPDS Study Group.
Risk factors for renal dysfunction in type 2 diabetes. UK Prospective
Diabetes Study 74. Diabetes 2006;55:1832–1839.
14. Kraus WE, Houmard JA, Duscha BD, et al. Effects of the
amount and intensity of exercise on plasma lipoproteins.
N Engl J Med 2002;347:1483–1492.
15. Maeda K, Noguchi Y, Fukui T, et al. The effects of cessation
from cigarette smoking on the lipid and lipoprotein profiles:
a meta-analysis. Prev Med 2003;37:283–290.
16. Facchini FS, Hollenbeck CB, Jeppesen J, et al. Insulin resistance
and cigarette smoking. Lancet 1992;339:1128–1130.
17. Burke V, Beilin LJ, Cutt HE, et al. A lifestyle program for
treated hypertensives improved health-related behaviors
and cardiovascular risk factors, a randomized controlled
trial.J Clin Epidemiol 2007;60:133–141.
18. Rimm EB, Moats C. Alcohol and coronary heart disease:
drinking patterns and mediators of effect. Ann Epidemiol
2007;17(Suppl):S3–S7.
19. Harris WS: N-3 fatty acids and serum lipoproteins: human
studies. Am J Clin Nutr 1997;65(Suppl):1645S–1654S.
20. Canner PL, Bege KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality
in Coronary Drug Project patients: long-term benefit
with niacin. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245–1255.
21. Brown G, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin,
antioxidant vitamins, or the combination for the prevention
of coronary disease: HATS study. N Engl J Med 2001;345:
1583–1592.
22. Vogt A, Kassner U, Hostalek U, et al. Evaluation of the
safety and tolerability of prolonged-release nicotinic acid in a
usual care setting: the NAUTILUS study. Curr Med Red Opin
2006;22:417–425.
23. Rosolová H, Bláha V, Češka R, et al. Vliv léčby fenofibrátem
na rizikový profil nemocných s metabolickým syndromem
a smíšenou dyslipidemií léčených ambulantně.
Vnitř Lék 2007;53:339–346
24. Keech AC , Simek RJ, Barter P, et al. Effects of long-term
fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people
with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised
controlled trial. Lancet 2005;366:1849–1861
25. Scott R, O’Brien R, Fulcher G, et al. Effects of fenofibrate
treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals
with type 2 diabetes and various components of metabolic
syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering
in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care 2009;32:493–498.
26. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib
in patients at high risk for coronary events. N Engl
J Med 207;357:2109–2122.
27. Cheng K, Wu Tsuei-Ju, Wu KK, et al. Antagonism of the
prostaglandin D2 receptor 1 suppresses nicotinic acid-induced
vasodilation in mice and humans. PNAS 2006;103:
6682–6687.

Zdroj: Medicína po promoci