Terapie astmatu objevila kouzlo jemných partikulí

Slavnostní setkání u příležitosti ukončení série sedmi seminářů, které informovaly o nových trendech v léčbě astmatu, se konalo 22. listopadu v pražském hotelu Ambassador.

Jak již napovídal název akce – Večer ideálních kombinací –, šlo zde především o nové možnosti kombinované terapie. Toto symposium pořádala společnost Chiesi.

Odborný program otevřel prof. MUDr. Petr Pohunek, CSc., z Pediatrické kliniky 2. LF UK a FN v Motole. Hned v úvodu připustil, že novinek v oblasti léčby astmatu v poslední době tolik není.

„V dohledné době s největší pravděpodobností nebudeme mít novou, zcela převratnou molekulu. Jistě, nastupuje biologická léčba. Ta je velmi účinná, bohužel ale není pro každého, a to nejen z finančních důvodů. Je zatím zaměřená jen na určité mediátory, které jsou vyjádřeny jen u části pacientů.

V naší běžné praxi se spíše budeme učit zacházet novým způsobem se stávajícími, osvědčenými léky a snažit se optimalizovat poměr jejich přínosu i rizik. Velmi pravděpodobně nám v tom pomohou nové způsoby aplikace.

Příkladem takové cesty je nový přípravek Combair – fixní kombinace beklometazon dipropionátu a formoterolu dihydrátu integrovaná v inhalačním systému Modulite. Jde o zavedené léky, s nimiž máme dlouholetou zkušenost. Spojit je dohromady v odpovídajícím inhalačním systému, který podporuje jejich synergický potenciál, nebylo úplně jednoduché. Nám to však dává nové možnosti,“ řekl prof. Pohunek.

Připomněl, že astma není jen zánětlivá nemoc, je to i choroba, v níž se výrazně uplatňují různé mechanicko‑strukturální procesy.

„Díváme se tedy na ni jako na syndrom, jako na heterogenní skupinu onemocnění, která se scházejí pod jedním termínem průduškové astma. Klinický fenotyp je výsledkem kombinace různé exprese jednotlivých složek. Zánět a remodelace jsou však přítomny u všech typů.“ Dlouhodobá a opakovaná bronchokonstrikce zvyšuje intenzitu remodelace. Remodelace je na zánětu nezávislá a vychází z mechanických sil působících na bronchiální epitel. Léčba zabraňující konstrikci může bránit chronickým strukturálním změnám bronchiální stěny.

Jak uvedl prof. Pohunek, je pochopitelné, že tento heterogenní syndrom bude potřebovat heterogenní terapii. „Zažil jsem dobu zlomu, která nám dala pocit, že se s některými věcmi dá pohnout. Nejrůznější pokusy o standardizaci léčby slavily úspěch. Naučili jsme se pracovat s konceptem kontroly astmatu. Do kontroly patří i to, že léčba nemá vedlejší účinky. Nové inhalační systémy nám umožňují dosáhnout dostatečného efektu terapie za použití minimální dávky léku.“

Jasný kvalitativní přelom v léčbě astmatu nastal v sedmdesátých letech, kdy nastoupily inhalační kortikosteroidy (IKS). Další důležitý mezník pak přišel na konci devadesátých let, když se objevily fixní kombinace inhalačních kortikosteroidů a inhalačních beta2‑sympatomimetik s dlouhodobým účinkem (LABA). IKS a LABA mají vzájemně komplementární a synergický účinek.

Jedním z pozitiv fixní kombinace je i skutečnost, že brání tomu, aby pacient užíval pouze LABA – což je stále poměrně častá chyba, která je v rozporu s nejnovějšími doporučeními GINA (Globální iniciativy pro astma). „LABA a IKS se nemají podávat odděleně.

I velmi nízké dávky IKS udrží astma pod kontrolou, ale musejí tam být,“ řekl prof. Pohunek a připomněl v této souvislosti rčení, jehož nadsázka má klinickou relevanci: „Je jedno, kolik je steroidu, hlavně když jde kolem.“

Kombinační terapie IKS a LABA je nyní podle prof. Pohunka hlavním nástrojem kontroly astmatu.

„Do značné míry sem patří také leukotrieny. U ostatních léků jsme jistě rádi, že je máme, ale netvoří stěžejní pilíř léčby. Je dobře, že mechanismu kombinované terapie dnes rozumíme a umíme jej využívat. Kombinace IKS a LABA je zatím nejúčinnější protizánětlivou terapií a pravděpodobně to tak v příštích letech i zůstane. Má dostatečně široký záběr nebo, řekněme, nízkou selektivitu, aby postihla tak heterogenní syndrom, jako je astma,“ řekl prof. Pohunek.

Připomněl, že astma postihuje celý bronchiální strom. Určitým novým trendem je větší pozornost věnovaná malým dýchacím cestám – tedy těm do 2 mm průměru.

V plicích je na 30 000 bronchiolů. Jejich průsvit je malý, ale plocha značná – přibližně 700krát větší než plocha centrálních dýchacích cest. „Jestliže léky nedosáhnou této etáže, výsledek nemůže být ideální.

Každý přístup, který dokáže zlepšit depozici léčby na periferii, znamená přínos.

"Pro to, aby se lék dostal až do malých dýchacích cest, je klíčovým parametrem velikost jeho částice – optimální pro účinek v periferii je kolem 2,5 μm –, a právě tuto možnost dává inhalátor s technologií Modulite. „Výhodou moderních inhalačních forem je kodepozice velmi jemných partikulí účinných látek. Současná depozice obou látek fixní kombinace potencuje možnost synergického účinku,“ vysvětlil prof. Pohunek.

Cesta k novým inhalátorům trvala dvacet let

Zahraničním a váženým hostem symposia byl profesor Alberto Papi z univerzity v italské Ferraře, jenž se mimo jiné specializuje na chronický zánět u astma a CHOPN. Na úvod shrnul několik důvodů, proč inhalační kortikosteroidy patří do zlatého standardu léčby astmatu: Zlepšují plicní funkce, snižují hyperreaktivitu průdušek, redukují symptomy onemocnění, zlepšují kvalitu života, snižují nutnost hospitalizace pro exacerbace a existují i studie dokumentující snížení mortality.

„Víme však, že od určité dávky se účinek těchto léků nezvyšuje, nastává fáze plateau. Pro nežádoucí účinky, především systémové, to neplatí – i to je důvod, proč preferujeme kombinaci LABA s nízkou dávkou IKS před vyšší dávkou IKS,“ řekl prof. Papi.

Přibývá podle něj důkazů pro tvrzení, že strukturální změny jsou periferně možná silnější než centrálně. I proto se prof. Papi zabýval vztahem mezi velikostí částice léku a účinností léčby. Zmínil několik experimentálních prací, které za pomoci moderních zobrazovacích metod tento vztah potvrdily jak in vitro, tak i in vivo.

Jednou z prvních účinnostních studií, které ukázaly zvýšení efektivity téže léčby, je‑li podávána v menších partikulích, byla práce Gerárda Huchona, zveřejněná v časopisu Respiratory Medicine. Ta porovnávala kombinaci beklometazon dipropionátu a formoterolu v extrajemné formě oproti těmto dvěma účinným látkám podávaným v samostatných konvenčních inhalátorech. Prokázala přínos ultrajemných partikulí pro zvýšení počtu dnů bez klinických symptomů i dnů, kdy bylo astma pod kontrolou.

Dále se profesor Papi zabýval programem klinického hodnocení ICAT, který hodnotil účinnost a bezpečnost přípravku Combair. Ve studii ICAT SY šlo o randomizované, dvojitě zaslepené porovnání Combairu s kombinací budesonidu a formoterolu, ve studii ICAT SE dostávali pacienti v kontrolní skupině kombinaci flutikasonu a salmeterolu. V obou případech byli zařazeni nemocní se středně těžkým a těžkým astmatem.

„Tento extenzivní program potvrdil účinnost a tolerabilitu kombinace beklometazon dipropionátu a formoterolu v extrajemné formě. Její účinnostní profil je srovnatelný s oběma již zavedenými přípravky kombinační terapie. Malé částice optimalizují depozici léku v plicích, dovolují redukci dávky IKS s očekávaným zlepšením poměru risk–benefit,“ shrnul své sdělení prof. Papi.

Na inhalační dávkovací systémy, které umožňují kontrolovanou aplikaci malých částic, se zaměřil poslední mluvčí symposia MUDr. Norbert Pauk, Ph.D., z Kliniky pneumologie a hrudní chirurgie FN Bulovka. Nejprve zmínil některé širší souvislosti. V roce 1987 došlo v důsledku přijetí Montrealského protokolu k zákazu používání freonů jako hnacích plynů v inhalačních systémech.

Tyto substance byly postupně nahrazeny a nyní dominuje hydrofluoroalkan HFA 134a – ten je bez farmakologického účinku, neakumuluje se v organismu, má vysokou úroveň bezpečnosti a nulový mutagenní, karcinogenní či embryotoxický účinek. U některých aktivních látek však nebylo snadné této změně dostát – netvořily s novými hnacími plyny suspenzi.

„Cesta k novějším inhalátorům, které tyto potíže překonaly, trvala dvacet let,“ uvedl MUDr. Pauk. Podařilo se to vyvinutím unikátního systému Modulite. Hlavním rozpouštědlem je v systému Modulite etanol.

„Díky tomu, že jde o roztok, tak jsou aktivní látky dávkovány přesně. S inhalátorem se nemusí třepat, protože nejde o suspenzi.“

Klíčovou komponentou je zde netěkavá látka na bázi glycerolu. Její pomocí lze regulovat velikost částic a rychlost jejich pohybu. „Můžeme pak jednotlivé léky cílit, kam potřebujeme, a zároveň nedochází ke vzniku příliš malých částic, kde by hrozila, byť zatím nepotvrzená, systémová absorpce. Velikost partikulí je optimalizovaná a jejich rychlost během pohybu dýchacími cestami stabilní,“ řekl MUDr. Pauk.

Průměr výstupní trysky je další proměnnou, jíž celý systém umožňuje modulovat optimální podmínky aplikace pro konkrétní lék. „Když je užší, mlžinový oblak vychází pomaleji a pacient má čas se pohodlně po stisku pomalu nadechovat, čímž se minimalizuje i orofaryngeální depozice, a to především v souvislosti s IKS minimalizuje riziko nežádoucích účinků. Koordinace je tak snazší.

Podstatnou věcí je i tlak hnacího plynu, což ještě více zjemňuje sprej. Plicní depozice do periferie je v případě tohoto inhalačního systému výborná a konzistentní, jak je potvrzeno i scintigrafickými studiemi provedenými u zdravých dobrovolníků i u pacientů s obstrukcí,“ řekl MUDr. Pauk.

-------

autor:lon

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune