Přeskočit na obsah

The Best of ASCO 2018: Nová léčiva v terapii vyšších linií mCRC

V rámci letošního kongresu The Best of ASCO, který se konal v pražském Kongresovém centru ve dnech 6. až 7. září 2018, proběhlo satelitní sympozium společnosti Servier, zaměřené na paliativní chemoterapii u metastazujícího kolorektálního karcinomu (mCRC). Přednášející se ve svých sděleních věnovali zejména postavení nových protinádorových léčiv ve 3. a vyšší linii terapie tohoto onemocnění.



První přednášky, nesoucí název Optimalizace léčebných algoritmů pro pacienty po druhé progresi mCRC, se ujal MUDr. Zdeněk Linke, primář Onkologické kliniky FN v Motole. V úvodu se prim. Linke krátce zamyslel nad současným stavem možností léčby pacientů, kteří již prošli první a druhou linií terapie, a položil otázku, zda by měl v těchto případech zavládnout léčebný nihilismus, či zda máme těmto nemocným co nabídnout. Rozhodování o dalším postupu je v těchto případech obtížné, v úvahu je nutno vzít řadu faktorů, mezi jinými charakteristiku onemocnění, cíle léčby, celkový stav pacienta a jeho preference. „Na výběr dnes máme terapii 3., případně 4. linie, re‑challenge terapii či zařazení do klinických studií,“ uvedl prim. Linke a pokračoval: „Samozřejmě i tyto léčebné možnosti přestanou být časem účinné, v tomto případě nastupuje nejlepší podpůrná léčba, nicméně díky zmíněným vyšším liniím léčby můžeme u těchto nemocných docílit významně delšího přežití, kdy v dnešní době některé skupiny pacientů mohou i s generalizovaným onemocněním přežívat od započetí paliativní chemoterapie více než pět let.“



Jak postupovat při výběru léčby 3. a vyšší linie?

V této části prim. Linke stručně nastínil doporučení ESMO pro jednotlivé linie léčby a zdůraznil, že v každé linii se liší terapeutické cíle a hlavní faktory, jež jsou při výběru těchto cílů klíčové. Na rozdíl od adjuvantní a časných linií léčby, kde je snahou snížit riziko recidivy a případně dosáhnout co nejlepší odpovědi nádoru, je u vyšších linií cílem dosáhnout dobré kontroly onemocnění při zachování kvality života s ev. možností prodloužení přežití. S tím pochopitelně souvisí i měnící se význam faktorů, které při výběru léčby zvažujeme, s tím, že ve vyšších stadiích nabývají na důležitosti kromě celkového stavu též preference pacienta, jeho očekávání a toxicita léčby, jež má úzký vztah ke kvalitě života. „Otázkou zde je, zda máme pacienta zatěžovat toxicitou, nebo se vydat cestou udržení kvality života a docílení delšího přežití při netoxické terapii,“ shrnul základní filosofii přístupu při výběru léčby vyšších linií prim. Linke.



Trifluridin/tipiracil

Zbývající část přenášky prim. Linkeho již byla věnována konkrétním možnostem terapie 3. a vyšší linie, resp. postavení trifluridin/tipiracilu (Lonsurf – perorální kombinace thymidinového analoga a inhibitoru thymidinfosforylázy) v této léčbě. V porovnání s časnými liniemi, kde jsou doporučení pro výběr poměrně jednoznačná, je volba terapie ve vyšších liniích velmi individuální, je třeba zvážit množství faktorů, z nichž, jak již bylo zmíněno, mají velký význam přání a očekávání pacienta a předpokládaný vliv léčby na kvalitu života, s níž pak souvisí toxicita terapie.

U pacientů, u kterých došlo k selhání dvou linií léčby, lze tedy po pečlivém zhodnocení situace a po diskusi s pacientem zvážit zařazení do klinické studie, podpůrnou péči, re‑challenge terapii oxaliplatinou, která ale podle řady studií není ideálním postupem (zejména z hlediska toxicity), a konečně 3. linii léčby s využitím nových léčiv trifluridin/tipiracilu nebo regorafenibu. Oba přípravky prokázaly v rámci 3. linie schopnost zlepšit přežití pacientů při současném zachování dobré kvality života, i když tento efekt není pochopitelně tak výrazný jako u schémat používaných v léčbě 1. či 2. linie. Zařazení trifluridin/tipiracilu do klinické praxe předcházelo jeho testování v rámci klinických studií J003, TERRA a RECOURSE. Uspořádáním se jedná o velmi podobné studie, do kterých byli zařazeni pacienti v dobrém výkonnostním stavu předléčení minimálně dvěma liniemi terapie, v rámci studií byli randomizováni v poměru 2 : 1 do ramene s trifluridin/tipiracilem ve standardním dávkování a do ramene s placebem. Jak připomněl prim. Linke: „U těchto pacientů neočekáváme významné kompletní nebo parciální remise, ale i dobrá míra kontroly onemocnění a spolu s tím očekávané prodloužení přežití je pro tyto pacienty důležitá. Tady vidíme, že výsledky jsou v uvedených studiích podobné, přičemž zmíněný ukazatel, tj. suma remisí parciálních a kompletních a zejména stabilních onemocnění, je oproti ramenům s placebem ve všech třech projektech asi trojnásobný, konkrétně cca 44 procent proti čtrnácti až patnácti procentům.“



Studie RECOURSE

Cílem této největší z uvedených klinických studií bylo prospektivně posoudit účinnost a bezpečnost trifluridin/tipiracilu v léčbě 3. linie u pacientů s mCRC. Primárním sledovaným parametrem bylo celkové přežití (OS), sekundární parametry pak zahrnovaly mimo jiné přežití bez progrese (PFS), kontrolu onemocnění (DCR), interval do zhoršení výkonnostního stavu, bezpečnost a snášenlivost.

Podle prim. Linkeho prokázaly výsledky studie nepochybný přínos léčby trifluridin/tipiracilem z hlediska účinnosti, kdy došlo k prodloužení mediánu OS z 5,2 na 7,2 měsíce a mediánu PFS z 1,7 na 2 měsíce. Rozdíl dvou měsíců v OS znamená pro pacienty, kteří odpovídají na léčbu, že v prvním roce od započetí terapie bude přežívat o deset procent více nemocných (snížení rizika úmrtí o 31 procent), tyto dva měsíce se tak jednoznačně promítají do významného prodloužení dlouhodobého OS. Podíváme‑li se na křivky PFS, vidíme, že lehce nadpoloviční většina pacientů i na aktivní léčbě progreduje na prvním CT vyšetření (po dvou měsících), ale následná disociace křivek u reagujících pacientů ukazuje na zjevný přínos léčby i z hlediska PFS, kdy u těchto nemocných dochází ke snížení rizika progrese o 52 procent. U pacientů léčených trifluridin/tipiracilem se navíc účinně prodloužila doba do zhoršení výkonnostního stavu dle ECOG (PS ≥ 2). Při ukončení léčby si vstupní PS 0–1 zachovalo 84 procent pacientů, 69 procent aktivně léčených nemocných si zachovalo stejný PS nebo dosáhlo lepšího výsledku.

Této účinnosti bylo přitom dosaženo při současně velmi dobré toleranci a profilu toxicity. Snížení dávky bylo nutné pouze u 14 procent pacientů léčených trifluridin/tipiracilem a k úplnému vysazení léčby došlo u zcela marginálního podílu nemocných (čtyři procenta). Nejčastější nehematologické nežádoucí účinky (nevolnost, zvracení, únava, průjmy, bolesti břicha) jakéhokoli stupně se objevily u více než deseti procent pacientů léčených trifluridin/tipiracilem. „Co ale může pacienta opravdu limitovat a zhoršit jeho kvalitu života, jsou nežádoucí účinky stupně 3 a vyšší,“ zdůraznil prim. Linke a dodal: „Ty se však pohybují na velmi nízké úrovni, pod pět procent, takže pacient by neměl nijak významně strádat.“ Z hlediska hematologické toxicity je známo, že trifluridin/ tipiracil může indukovat neutropenii a anémii. Čísla ze studie o jejich výskytu vypadají na první pohled nepříznivě (67 procent, respektive 77 procent pro všechny stupně a 38 procent, respektive 18 procent pro stupeň 3 a vyšší), ale je třeba si uvědomit, že na rozdíl od jiných cytostatik trifluridin/tipiracil velmi pravděpodobně neovlivňuje progenitorové buňky v kostní dřeni, jak to dokládá rychlá normalizace krevního obrazu a s tím související prakticky neuváděný výskyt febrilní neutropenie. Kromě toho se ukazuje, že tato v drtivé většině případů asymptomatická neutropenie, i když vede k odkladu léčby nebo nutnosti snížení dávky, není v této linii na škodu. Jak vysvětlil prim. Linke, v tomto ohledu poskytla studie RECOURSE zajímavá data, podle nichž se zdá, že trifluridin/tipiracilem indukovaná klinicky nezávažná neutropenie 3. stupně spojená s nutností odkladu léčby je prediktorem očekávaného lepšího účinku této terapie a očekávaného delšího OS.

Závěrem své přednášky upozornil prim. Linke na problémy při zvažování výběru léčiv pro terapii vyšší linie, konkrétně u přípravků trifluridin/tipiracil a regorafenib, kde úhrada z prostředků veřejného pojištění je možná pouze u jednoho z nich. V těchto případech je vždy nutné individuálně zvažovat různé faktory s důrazem na preference pacienta a toxicitu, která je pochopitelně u těchto dvou přípravků odlišná. „Nicméně trifluridin/ tipiracil se i dle hodnoticí zprávy SÚKL zdá být optimálním přípravkem pro pacienty po selhání dvou linií léčby, kdy za minimální toxicity dosahuje prokazatelného prodloužení života a ani z ekonomického hlediska nepředstavuje pro plátce vyšší zátěž,“ objasnil pozici tohoto nového léčiva prim. Linke.



Studie PRECONNECT

Jako druhý přednášející vystoupila MUDr. Beatrix Bencsiková, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu v Brně, která posluchačům představila předběžné výsledky (k 1. listopadu 2017) ze studie PRECONNECT, což je mezinárodní klinická studie fáze 3B zahájená v říjnu 2016, které se účastní pracoviště z deseti zemí Evropy a z Austrálie a jejímž cílem je posoudit bezpečnost a účinnost trifluridin/ tipiracilu v běžné klinické praxi u pacientů s mCRC.

Po stručném úvodu, kde byla nastíněna farmakologická charakteristika přípravku, jeho mechanismus účinku a připomenuty výsledky z předchozí studie RECOURSE, se MUDr. Bencsiková již dále věnovala popisu uspořádání studie RECONNECT, demografickým charakteristikám, statistice, cílovým parametrům a zejména pak jejím výsledkům.

V této deskriptivní studii byli zařazeni dospělí nemocní s histologicky verifikovaným mCRC, kteří prodělali minimálně dvě linie předchozí terapie, byli rezistentní či netolerovali léčbu fluoropyrimidiny, irinotekanem, oxaliplatinou, anti‑VEGF či anti‑EGFR a byli v celkově dobré kondici (ECOG PS 0 či 1). Tito pacienti pak byli léčeni trifluridin/tipiracilem v monoterapii ve standardním dávkování, a to až do okamžiku progrese onemocnění či výskytu nepřijatelné toxicity.

Vzhledem k deskriptivnímu charakteru nebyla prováděna formální kalkulace velikosti vzorku ani formální statistické testování. V rámci studie byly analyzovány parametry účinnosti (PFS, ORR a DCR), bezpečnosti (AE, laboratorní vyšetření, fyzikální vyšetření) a další parametry v podobě časového intervalu do zhoršení výkonnostního stavu (ECOG PS ≥ 2) a kvality života (s použitím dotazníků EQ‑5D a EORTC QLO‑C30). Celkové přežití nebylo s ohledem na uspořádání studie hodnoceno. Při prezentaci demografických charakteristik upozornila MUDr. Bencsiková na vysokou předléčenost pacientů, která se v případě cytostatik blížila sto procentům.

Následoval přehled statistických dat týkajících se expozice léčbě, kde podíl pacientů, u kterých byla přerušena léčba z důvodu výskytu AE vztahujících se k trifluridin/tipiracilu, činil pouze 2,2 procenta, což ukazuje na velice příznivý profil toxicity. Rovněž osmiprocentní míru redukce dávky pro výskyt AE lze podle MUDr. Bencsikové považovat za nízkou. Z dalších parametrů lze uvést medián délky terapie v trvání tří měsíců, počet léčebných cyklů (medián tři cykly) a relativní dávkovou intenzitu 89 procent.

Co se týká bezpečnosti léčby, data z této studie potvrzují výsledky studie RECOURSE včetně zcela marginálního výskytu febrilní neutropenie (1,7 procenta). MUDr. Bencsiková také zmínila kardiotoxicitu, které je u stupně 3 v této studii prakticky nulová. Analýza účinnosti ukázala, že bylo dosaženo mediánu PFS v délce 2,8 měsíce, ORR 2,4 měsíce a DCR 36,8 procenta. Časový interval do zhoršení ECOG PS byl 8,7 měsíce, což je více než ve studii RECOURSE.

„Předběžné výsledky studie PRECONNECT potvrzují, že v běžné klinické praxi je léčba trifluridin/tipiracilem účinná a hlavně bezpečná, její bezpečnostní profil koreluje s výsledky studie RECOURSE a dalších randomizovaných studií, a pacientům poskytuje dlouhodobé zachování kvality jejich života,“ uvedla na závěr MUDr. Bencsiková a dodala, že rozhodování o způsobu léčby ve fázi metastatického onemocnění, zvláště pak u pacientů rezistentních na předchozí léčbu, je obtížné, je třeba zvažovat množství faktorů. „Důraz bych zde kladla na kvalitu života a toxicitu terapie. A v tom vidím pro trifluridin/tipiracil světlou budoucnost, neboť máme k dispozici data nejenom o jeho bezpečném a účinném použití ve 3. linii léčby, ale probíhají i studie, které třeba tento lék posunou do přednějších linií,“ dodala.

Jako praktický příklad dokládající výše uvedené závěry byla prezentována kazuistika 50leté pacientky s adenokarcinomem anorekta, u které došlo po primární operaci k lokální recidivě onemocnění a nově záchytu uzlinových metastáz. Prodělala paliativní chemoterapii 1. linie, pro vznik enterovaginální píštěle byla reoperována, později však byla diagnostikována další recidiva, tentokrát již inoperabilní. Byla podána paliativní chemoterapie 2. linie a vzhledem k přetrvávajícímu dobrému celkovému stavu bylo rozhodnuto o zahájení léčby 3. linie trifluridin/tipiracilem. Tato léčba vedla k dlouhodobé stabilizaci onemocnění (pět měsíců) se zlepšením kvality života při současně výborné toleranci.

Poznámka: do května 2018 bylo do studie RECONNECT zařazeno 793 pacientů a nábor stále probíhá, plánováno je zařazení celkem 1 000 nemocných z dvaceti zemí. Finální výsledky lze očekávat v roce 2020.



Trifluridin/tipiracil v reálné klinické praxi

Na závěr sympozia vystoupil doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice v Praze. Svou přednášku rozdělil do dvou částí, v první se zaměřil na používání trifluridin/tipiracilu v reálné klinické praxi ve světě, konkrétně na pokusy o hledání prediktivních ukazatelů umožňujících výběr pacientů vhodných pro tuto léčbu, ve druhé části pak představil data z České republiky. V úvodu první části připomněl doc. Büchler, že navzdory pokrokům v léčbě je prognóza pacientů s mCRC stále nepříznivá a potřeba nových terapií zůstává z velké části nenaplněna.

Trifluridin/tipiracil je příkladem novějšího léčiva pro terapii mCRC s již prokázanou dobrou účinností a minimální toxicitou. Pro dosažení co nejlepších výsledků je však nutný pečlivý výběr nemocných, kteří by z této léčby profitovali nejvíce. V tomto směru zmínil doc. Büchler podskupinové analýzy ze studie RECOURSE, z nichž vybral tři podskupiny, u nichž lze dosažený benefit považovat za hraniční. U podskupiny podle počtu předchozích režimů byl relativní přínos trifluridin/tipiracilu ve smyslu OS nižší u pacientů s nižším počtem těchto režimů. „Podle mého názoru je však důvodem pouze to, že u této podskupiny mohla následovat další léčba po terapii druhé nebo třetí linie, čímž došlo k oslabení nebo otupení křivek OS,“ uvedl doc. Büchler. Co se týká předchozího užívání regorafenibu, tam vyšla numericky čísla naprosto stejná a důvodem je dle doc. Büchlera pouze rozdíl v počtu nemocných. A konečně relativně menší benefit z terapie trifluridin/tipiracilem měli pacienti, u nichž byla doba od diagnózy do objevení první metastázy kratší než 18 měsíců, což lze považovat za reálný údaj. Tento parametr je tak možno ze všech výše uvedených označit za nejvíce validní. Z výsledků OS v experimentálním rameni ze studie RECOURSE je patrné, že poměrně velký podíl pacientů z této léčby neprofituje a v ideálním případě by jim tato terapie neměla být podávána. „Problémem samozřejmě je, že podskupinová analýza nám výběr příliš neumožňuje, a jediný validovaný prediktivní parametr z hlediska OS je tak neutropenie, což nám při výběru pacientů rovněž moc nepomůže, neboť k ní dochází u nemocných, u nichž tato léčba již byla nasazena,“ vysvětlil potíže s predikcí účinnosti doc. Büchler.

Pokud jde o výsledky z retrospektivních studií, zde doc. Büchler představil nedávno publikovanou rozsáhlou italskou studii, jejíž autoři kromě jiného usilovali o nalezení takových prognostických kritérií, která by umožnila vyhnout se nasazení trifluridin/tipiracilu v situacích, kdy nelze očekávat benefit této léčby. S tímto cílem použili již dříve publikovaný algoritmus Colon Life a s jeho pomocí identifikovali coby negativní prediktory OS při terapii trifluridin/ tipiracilem vysoký ECOG PS, krátký čas do objevení metastáz, vysoké koncentrace LDH a krátký časový interval od diagnózy metastatického onemocnění do nasazení léčby, čímž se odliší pacienti s vysoce agresivním nádorem.

Závěrem této části je možno konstatovat, že sice lze definovat prediktivní faktory účinnosti trifluridin/tipiracilu ve 3. linii léčby mCRC, ale prospektivní validace těchto dat zatím neproběhla, takže indikace je zatím na zvážení každého ošetřujícího lékaře.



Data z ČR

V druhé části své přednášky představil doc. Büchler výsledky léčby (OS) trifluridin/ tipiracilem v podmínkách běžné klinické praxe v České republice, které jsou o něco lepší než výsledky dosažené jak v randomizované prospektivní studii, tak v italské retrospektivní studii. Opíral se přitom o data shromážděná MUDr. Peterem Grellem, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu, jež byla představena na ASCO 2018, a dále o údaje z vlastního pracoviště. Z uvedených dat je patrné, že medián OS byl oproti randomizované studii téměř dvojnásobný, konkrétně 11,1 měsíce ve skupině z MOÚ a 11,8 měsíce v souboru z TN Praha. „Důvody jsou asi dva, jednak jde o pacienty, kteří byli vybíráni ze skupiny chronických přežívajících pacientů s vyčerpanou onkologickou léčbou, a dalším důvodem je pak to, že poměrně velký počet těchto nemocných prodělal sekvenční léčbu oběma přípravky,“ objasnil zjištěné rozdíly doc. Büchler. Dobu do progrese podle doc. Büchlera příliš zvažovat nemusíme, neboť ta hodně záleží na intervalech CT vyšetření, které v retrospektivních studiích nejsou zcela fixní. Konečně profil toxicity dle údajů z českých pracovišť odpovídá výsledkům z randomizovaných studií.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…