Třináctá komnata komplikací diabetu

Academia Medica Pragensis ve spolupráci se společností Eli Lilly uspořádaly uprostřed ledna 2016 odborné setkání diabetologů. Účastníci odkrývali již potřetí tajemství Třinácté komnaty komplikací diabetu, tentokrát pod názvem Léčba inzulinem.

Prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., uvedl sérii přednášek příspěvkem Inzulin – konsensus a kontroverze. Zahájení patřilo výročí inzulinu: před 94 lety, v lednu 1922, byl zachráněn první člověk, čtrnáctiletý chlapec Leonard Thompson, léčbou inzulinem. Bylo to šest měsíců poté, co se kanadskému lékaři Fredericu Bantingovi a medikovi Charlesi Bestovi podařilo extrahovat „čistý“ inzulin z pankreatu psa. Chlapec tak jako první přežil svou smrt a nakonec žil ještě dalších 35 let.

Za rok se informace o objevu inzulinu objevily v odborných časopisech po celém světě, tedy i v Československu. První český pacient si pro inzulin musel jet (1922) do Paříže, protože v českých zemích ještě dostupný nebyl. Dostupným se pro české nemocné stal v roce 1925.

V počátcích léčby činily potíže nejen vysoká cena inzulinu, ale i nutnost injekční aplikace (bez moderních autoinjektorů) a nebezpečí hypoglykémií. Ve dvacátých letech minulého století se předpokládalo, že se inzulinem dá diabetes vyléčit, že podávání inzulinu je dočasné. Následně se však tato hypotéza ukázala jako mylná. Brzy se zjistilo, že diabetes je chronická choroba, která vyžaduje doživotní terapii. První diabetické poradny v Čechách vznikly na I. interní klinice profesora Syllaby a na II. interní klinice profesora Pelnáře v roce 1928. Od roku 1934 byla péče o diabetiky oficiálně ustanovena.

Objev protilátek proti inzulinu u dosud neléčených diabetiků patří prof. MUDr. Jaroslavu Pávovi, DrSc., a jeho práce z časopisu The Lancet je citována ve světové odborné literatuře.

Jak vnímáme diabetes v dnešní době?

„Hovoříme‑li o kompenzaci diabetu, zajímá nás glykovaný hemoglobin jako dlouhodobý průměr glykémií. Moderní diabetologie nám však napovídá, že to nestačí,“ uvedl profesor Škrha. Recentní studie prokázaly, že čím je kompenzace diabetu preciznější, tím lepší prognózu pacient má. Proto je nutné hodnotit i variabilitu glykémií, a to jak z dlouhodobého hlediska (variabilita HbA_1c), tak variabilitu aktuálních glykémií: čím menší rozdíly v glykémiích, tím nižší riziko komplikací diabetu.

Metaanalýza dvaceti studií u diabetu 1. i 2. typu, která byla publikována koncem roku 2015, ukázala, že variabilita hodnot glykovaného hemoglobinu se váže u diabetu 1. typu k retinopatii, nefropatii a kardiovaskulárním onemocněním; u diabetu 2. typu k nefropatii, kardiovaskulárním onemocněním a celkové mortalitě, přičemž variabilita měla větší vliv na komplikace než průměrný HbA_1c; tento vztah byl dokonce nezávislý na průměrné hodnotě glykovaného hemoglobinu.

Kdy podat inzulin?

Více kontroverzí vzniká kolem léčby diabetu 2. typu. Konkrétně jde o otázku, kdy podat inzulin. Na ni není jednoznačná odpověď, ale pluralita názorů podle profesora Škrhy představuje prostor k diskusi k ujasnění problému a případnému posunu v účinnosti terapie. K diabetu nelze přistupovat jako k jedné nosologické jednotce, diabetes je skupinou onemocnění a k jeho léčbě nelze použít univerzální návod.

U diabetu 2. typu je nutné vyřešit základní problém: jak zlepšit poměr mezi novotvorbou beta‑buněk a jejich zánikem. Zjistilo se, že právě inzulin je tou látkou, která ovlivňuje neodiferenciaci nebo transdiferenciaci beta‑buněk pankreatu a navíc ještě snižuje jejich apoptózu.

Časné podání inzulinu diabetikům 2. typu má nesmírný význam: snižuje glukotoxicitu a chrání beta‑buňky před dysfunkcí. K posouzení účelnosti včasného zahájení terapie inzulinem u diabetiků 2. typu budou ještě zapotřebí výsledky prospektivních komparačních studií, a to zejména porovnání dlouhodobého podávání agonistů GLP‑1R, respektive inzulinu na funkci beta‑buněk.

Kontroverze: intenzivní léčba vs. hypoglykémie

Podání inzulinu s sebou nese riziko hypoglykémie. Svého času byla nadšeně přijata studie DCCT (diabetes 1. typu) s výsledky u intenzivně léčených pacientů, která ale také ukázala, že intenzivně léčení diabetici mají třikrát častější hypoglykémie. Studie UKPDS vedla k podobným závěrům. Zjistit, jak lépe kompenzovat diabetes, to si kladly za cíl další studie (ACCORD, ADVANCE, VADT). I v nich se ukázalo, že intenzivní léčba představuje zvýšené riziko hypoglykémie.

Nádory a vzestup hmotnosti?

Diskusi vzbudil i inzulin glargin ohledně možné neogeneze, protože v tkáňových kulturách vyvolával četnější mitózy. Toto podezření však nebylo u lidí potvrzeno ani ve studiích, ani v metaanalýzách. Sledovaly se i další léky používané v terapii diabetu a závěrem se došlo ke konsensu, že antidiabetika, inzuliny a zejména jejich analoga nemají vliv na vznik nádorového bujení. Nicméně výsledky sledující relativní riziko jsou závislé na použité referenční látce (tzv. komparátoru).

Inzulin a hmotnost je stále živé téma. Přibývající hmotnost při léčbě inzulinem může vést k vzestupu koncentrace neesterifikovaných mastných kyselin, k rozvoji inzulinové rezistence a k hyperinzulinémii. Mnozí diabetici pak vysazují inzulin, aby došlo k redukci hmotnosti, místo toho, aby razantně změnili životní styl a navýšili fyzickou aktivitu.

Zásada odpovědí na pět K

Inzulin zachránil mnoho lidských životů, má však i svá negativa. „Proto si stále musíme klást otázky, jak negativní působení inzulinu minimalizovat. Jde o to, abychom správně určili, komu inzulin podat, kdy, který, kudy a kolik. Jde o zásadu pěti K, která může vést k individualizaci léčby konkrétního pacienta tak, aby léčba byla účinná, bezpečná, abychom předešli komplikacím, vyhnuli se hyperglykémiím i inzulinové rezistenci,“ uzavřel profesor Jan Škrha.

Je inzulinová rezistence patologická?

Dalším bodem programu odborného setkání byl duel prof. MUDr. Štěpána Svačiny, DrSc., a prof. MUDr. Zdeňka Rušavého, Ph.D., kteří se střídali u mikrofonu, aby se s auditoriem podělili o Jiné úhly pohledu na obezitu a inzulinovou rezistenci. Fyziologické a patofyziologické hledisko rozebral profesor Rušavý. „Inzulinová rezistence je nejrozšířenější endokrinní porucha na světě,“ prohlásil v úvodu svého vystoupení. Kdybychom chtěli uvést všechny fyziologické a patofyziologické souvislosti, zabralo by to nejeden večer. Proto si profesor Rušavý vybral nejpodstatnější stavy související s inzulinovou rezistencí (IR). Na prvním místě jmenoval hypertenzi, dále obezitu, hyperglykémii (diabetes) a mnoho dalších chorobných stavů.

„Jestliže máme měřitelnou inzulinovou senzitivitu, pak máme i měřitelnou inzulinovou rezistenci. Nejspíše není pravda, že inzulinová rezistence, pokud jde o normálně rozloženou proměnnou, je patologická. Většina studií však považuje inzulinovou rezistenci za poruchu. Obezita, hypertenze, hyperglykémie a porucha lipidového metabolismu vedou k poškození organismu a ke smrti. Není jasné, zda inzulinová rezistence je s těmito chorobami asociována, nebo zda je příčinou vzniku těchto chorob,“ uvedl profesor Zdeněk Rušavý.

Inzulin je hormon, který účinkuje svou přítomností a koncentrací, ale není orgánově specifický. Funkcí buněčného receptoru je vázat inzulin, ale nedovede generovat jiný signál. Různé tkáně se po navázání inzulinu na receptor chovají protichůdně. I mezi etniky je velký rozdíl ve výskytu inzulinové rezistence. Například u Indů až dvě třetiny diabetiků 2. typů nejsou obézní. Stále totiž neznáme mechanismus vzniku rezistence. Vyhodnotí‑li organismus jako svou prioritu vývoj plodu, pak všechny nepodstatné pochody zablokuje rezistencí. Tak i inzulinová rezistence může plnit roli systémového regulátoru. Není primárně patologická, lze jí manipulovat jako ostatními fyziologickými ději léčbou a změnou životního stylu.

Bariatrie a myokinový koncept

Na profesora Rušavého navázal profesor Štěpán Svačina rozborem tématu Obezita a inzulinová rezistence, svalová rezistence a bariatrie. Je již dlouho známo, že body mass index souvisí s inzulinovou rezistencí: čím vyšší BMI, tím větší sekrece inzulinu i inzulinémie. Svou roli zde hrají i genetické faktory a rodinné zvyklosti a také geneticky podmíněný mikrobiom. Inzulinová rezistence se projevuje v mnoha orgánech.

Svaly jsou hlavní orgán postižený inzulinovou rezistencí, avšak fyzická aktivita stav upravuje. Jaterní inzulinová rezistence je extrémně důležitý fenomén v diabetologii: Po jídle u diabetiků neklesá tvorba glukózy (normálně až na 20 procent), nepotlačí‑li inzulin v noci a nalačno tvorbu glukózy, aby nedocházelo k hyperglykémii.

U inzulinorezistentní tukové tkáně není přítomen lipolytický efekt inzulinu. Inzulinová rezistence se projeví i na trombocytech a v cévní stěně. V mozku se inzulinové receptory podílejí na chuti k jídlu, na katecholaminovém tonu CNS, v serotoninovém systému, čímž ovlivňují vznik deprese.

Velmi zajímavé jsou práce s laboratorními myšmi, které mají vyřazeny určité geny a které by nám mohly vnést světlo do patogeneze obezity, metabolického syndromu, hyperlipoproteinémie, inzulinové rezistence i diabetu.

Metabolický syndrom stále není zcela objasněnou jednotkou. Popsal jej v roce 1988 Gerald M. Reaven jako syndrom inzulinové rezistence. Dnes vnímáme metabolický syndrom jako komplikaci abdominální obezity. Tyto stavy se překrývají, ale nejsou totožné. Ne vždy je zde příčinou inzulinová rezistence. Víme však, že inzulinovou rezistenci zlepšuje pohyb. V poslední době se hovoří o tzv. myokinovém konceptu: pracující buňky příčně pruhovaného svalu produkují několik stovek substancí (cytokinů a jiných peptidů), které mají autokrinní, parakrinní a endokrinní účinek. Myokiny mají čtyři hlavní efekty: regenerační, imunosupresivní (působí na zánětlivou složku metabolického syndromu a postprandiálního zánětu diabetiků), zlepšují inzulinovou rezistenci a browning bílé tukové tkáně. Vlastnosti známých myokinů jsou nyní pečlivě zkoumány farmaceutickými společnostmi a možná se jednou dočkáme toho, že místo běhu spolkneme pilulku.

Co zlepšuje inzulinovou rezistenci?

V první řadě je to pohyb, z léků, které působí přímo na IR, jde o metformin a pioglitazon, z nepřímo působících léků jmenujme inkretinová analoga a glifloziny. Pokles glykémie a zlepšení lipémie pozitivně ovlivňují senzitivitu k inzulinu. Velmi účinnou metodou je bariatrická chirurgie, která ovlivňuje především diabetes (inzulinovou senzitivitu i sekreci inzulinu) a hmotnost. Na další složky metabolického syndromu má bariatrie vliv již nižší (triglyceridy, HDL cholesterol, hypertenzi a LDL cholesterol; velmi diferencovaný efekt na snížení rizika kancerogeneze). Bariatrie má větší vliv na inzulinovou sekreci než na inzulinovou rezistenci, proto se diabetes 2. typu upravuje více než jiné choroby. Vliv je patrný i u nových bariatrických výkonů (jejunojejunoanastomóza a duodenální slizniční resurfacing).

Obtížně léčitelný diabetik

K léčbě inzulinem rezistentní diabetik 2. typu

byl tématem další části vystoupení profesora Rušavého. Každý diabetolog má ve své ordinaci diabetiky, o jejichž kompenzaci se snaží, ale výsledek není adekvátní úsilí. Jde o pacienty, kteří si aplikují vysoké dávky inzulinu, ale ke kompenzaci dochází, jen když současně hladovějí. Tito nemocní se vyhýbají sportovní aktivitě, ale když se ke sportování přemluví, pak glykémie klesne až následující den. Tito diabetici nemají hypoglykémie a ani inzulinový bolus velké dávky inzulinu nemá očekávaný účinek na glykémii. Při hladovění za hospitalizace se daří snížit glykémii, aniž by se podstatně snížily dávky inzulinu. Tito lidé jsou extrémně inzulinorezistentní. Z teoretického pohledu: čím větší signál, tedy vysoká dávka inzulinu, tím je nižší odpověď v cílové oblasti. Pravděpodobně je podkladem tohoto jevu zanoření povrchových receptorů pro inzulin do nitra buněk, čímž vzniká rezistence na signál. Při hyperinzulinémii vzniká receptorová rezistence. Inzulinová rezistence není vždy patologická, jde o jakousi ochranu buněk před vlivem vysokých dávek inzulinu, měla by být reverzibilní.

„V počátcích své diabetologické praxe jsem byl velkým příznivcem inzulinu a podceňoval jsem roli perorálních antidiabetik. Dokonce jsme měli strategii prolomení inzulinové rezistence vysokými dávkami inzulinu při hospitalizaci, což se z dnešního pohledu zdá být dokonce škodlivé,“ uvedl profesor Rušavý.

Vysokými dávkami inzulinu při hyperglykémii u diabetika 2. typu s inzulinovou rezistencí způsobíme vysokou nabídku volných mastných kyselin i glukózy. Kosterní sval i myokard využívají přenašeč glukózy (GLUT4) a právě inzulinová rezistence je chrání před gluko‑ a lipotoxicitou. „Prolomení“ inzulinové rezistence může u těchto osob způsobit jaterní steatózu, diabetickou kardiomyopatii i myopatii. To znamená, že není pravděpodobně správné u této skupiny diabetiků „lámat“ inzulinovou rezistenci inzulinem. Výsledkem pak může být poškození mitochondrií, a tím i buněčného metabolismu.

Inzulinorezistentní diabetik je léčebným problémem. Jeho glykémie reaguje na snížení příjmu potravy, C‑peptid bývá ve fyziologických mezích, ale léčba inzulinem má jen parciální efekt. Vysoké dávky inzulinu nejsou u těchto pacientů účinné a mohou být dokonce škodlivé. Optimální léčebnou metodou se zdá být bariatrická chirurgie, která není u všech pacientů proveditelná (zejména pro komorbidity). Další terapeutickou cestou je maximální zaměření na redukci hmotnosti a pravidelnou fyzickou aktivitu, ale motivovatelnost pacientů je velmi nízká, uzavřel profesor Rušavý.

Tuková tkáň a její vlastnosti

Profesor Štěpán Svačina následně hovořil o tukové tkáni a významu zánětu této tkáně pro vznik diabetu a dalších onemocnění. Rozlišují se tři typy tukové tkáně: bílá, béžová a hnědá. Všechny pocházejí z mezenchymálních kmenových buněk: jeden směr diferenciace jde k bílým adipocytům, druhý k myoblastům a kosterním svalům, avšak současně tato linie dává vzniknout i hnědému adipocytu. Béžový adipocyt vzniká přeměnou bílého adipocytu.

V současnosti víme, že u mnoha pacientů nejde o absolutní množství tuku v těle, existují zdraví obézní, ale také diabetici s velmi lehkou nadváhou nebo s normální hmotností. Je známo, že například u žen vzniká diabetes při daleko vyšším BMI než u mužů. Primárně však jde spíše o vlastnosti tukové tkáně, přičemž nejvýraznějším škodlivým fenoménem je zánět tukové tkáně. BMI hraje určitou roli, ale zásadní je to, co se v tukové tkáni děje. U štíhlých jedinců jsou v tukové tkáni především makrofágy M2, které atrahují příznivé spektrum krevních elementů, zatímco zánětlivá tuková tkáň přitahuje makrofágy M1, které podporují zánětlivé změny a produkci zánětlivých cytokinů. Při zahájení terapie inzulinem se odehrávají podobné děje. Podá‑li se diabetikovi 2. typu inzulin, dojde k infiltraci tukové tkáně makrofágy M1 a dalšími krevními elementy, zmnoží se počet makrofágů vůči tukovým buňkám, které se navíc zvětší. Z tohoto pohledu by měla být terapie inzulinem u diabetika 2. typu odložena a měly by dostat přednost inkretinové léky.

Při zánětu tukové tkáně dochází k atrahování zánětlivých elementů makrofágy M1, uplatňují se organické polutanty jako obezogeny, do tukové tkáně pronikají bakterie (to platí zejména pro abdominální tuk), svou roli hrají i apoptotické tukové buňky, které jsou obklopeny zánětlivými buňkami. Navíc dochází ke změně cirkadiánní rytmicity tukové tkáně oproti cirkadiánní rytmicitě mozku, což působí také prozánětlivě.

Též může dojít k nedostatečné supresi zánětu myokiny.

Prozánětlivě změněná tuková tkáň, zejména ektopicky umístěná, se podstatnou měrou podílí na rozvoji IR, metabolického syndromu a diabetu 2. typu. Vliv tukové tkáně je ovlivnitelný střevní flórou, fyzickou aktivitou, bariatrickou chirurgií a jednou v budoucnosti pravděpodobně i biologickou léčbou. Bohužel prozánětlivě působí i léčba inzuliny, avšak zůstává otázkou, nakolik je tento faktor klinicky významný. Jaký je význam dalších antidiabetik ve vztahu k prozánětlivému stavu, to zatím nevíme.

Závěrem oba řečníci uvedli, že diabetes je často provázen inzulinovou rezistencí, která může mít nejrůznější příčinu od nadměrného přívodu potravy až po hyperinzulinémii. U některých typů diabetu je základním léčebným postupem snížení přívodu substrátu (redukce příjmu potravy, bariatrická chirurgie) a zvýšení fyzické aktivity.

IR přináší většině orgánů výrazné poškození, ale IR tukové tkáně má po dlouhou dobu protektivní účinek. Fyzická aktivita snižuje IR ve svalech i v celém těle. Hlavní příčinou metabolického syndromu je pravděpodobně zánět tukové tkáně, který zatím tlumit léky příliš neumíme, naopak jej zbytečnou a nadměrnou inzulinoterapií vyvoláváme.

Po těchto prezentacích následovala řízená diskuse již výše uvedených odborníků, k nimž se přidali MUDr. Milan Flekač a MUDr. Jan Šoupal. Probírána byla praktická hlediska a zkušenosti s jednotlivými antidiabetiky v praxi.

Zdroj: