U IBD není nutné klást si malé cíle

Farmakoterapie IBD se dostala do popředí zájmu a zároveň se stala nejprogresivněji se vyvíjející částí gastroenterologie. V blízké budoucnosti bychom se tak mohli přiblížit cílům, kterými jsou časná intervence na základě individuálního rizika u konkrétního pacienta, preference léčby v domácím prostředí, hodnocení aktivity nemoci pomocí pravidelného monitoringu laboratorních parametrů, včetně domácího monitorování za využití telemedicíny. Nejdůležitějším cílem, ke kterému by jakákoli léčba měla směřovat, je normální život pacientů s IBD. To, že tak ambiciózní cíle jsou splnitelné, dokládalo i sympozium společnosti AbbVie, na kterém vystoupili přední čeští odborníci na tuto problematiku. Toto setkání proběhlo v rámci 2. ročníku IBD kongresu.

Sympozium otevřela MUDr. Dana Ďuricová, Ph.D., svou přednáškou „Nová éra léčby CD“ zaměřenou na problematiku Crohnovy choroby a její léčby.

Crohnova choroba (CN) představuje chronické progresivní zánětlivé onemocnění trávicího traktu, které může výrazně ovlivnit kvalitu života pacientů. CN však není pouze onemocněním střev, 30 až 50 procent pacientů má i extraintestinální projevy, jako jsou kloubní, kožní nebo oční komplikace. Chirurgický zákrok během prvních pěti let od diagnózy podstoupí až 45 procent pacientů. Tato fakta spolu s přímými náklady na léčbu, dlouhodobým užíváním kortikosteroidů a ztrátou pracovní schopnosti výrazně zatěžují nejen pacienta, ale i zdravotní systém a ekonomiku.

„V úvodní fázi nemoci – krátce po stanovení diagnózy – existuje tzv. okno příležitosti, kdy lze intenzivním terapeutickým zásahem ovlivnit další průběh onemocnění. Studie ukazují, že pacienti, kteří zahájí biologickou léčbu do dvou let od diagnózy, mají výrazně vyšší šanci na dosažení hluboké remise. Oproti těm, kteří s léčbou otálejí, dosahují tito pacienti nižší míry komplikací i potřeby chirurgických zákroků,“ řekla MUDr. Ďuricová a pokračovala s informacemi k „top‑down“ terapii. „Studie prokázaly, že časná intenzivní léčba (tzv. top‑down přístup) je spojena s rychlejším nástupem remise, nižší potřebou systémových kortikosteroidů a menší mírou hospitalizací. Takto léčení pacienti rovněž vykazují vyšší míru endoskopického zhojení, které se dnes považuje za důležitý prediktor dlouhodobé kontroly nemoci. Léčba ‚top‑down‘ by měla být považována za standardní péči u pacientů s nově diagnostikovanou aktivní CN,“ uvedla MUDr. Ďuricová.

Důležitým faktorem pro lepší kontrolu nemoci je stanovení terapeutických cílů na začátku léčby. Mezi krátkodobé cíle (2–3 měsíce) patří klinická odpověď a klinická remise; střednědobými cíli (6–9 měsíců) jsou normalizace biomarkerů a normální růst u dětí, dlouhodobé cíle (≥ 12 měsíců) představují endoskopické zhojení, návrat do normálního života a zlepšení kvality života pacienta.

„Je však třeba zdůraznit, že terapeutické cíle je nutné přizpůsobit individuálním potřebám pacienta, jeho věku, komorbiditám, preferencím a také předchozí léčbě. Ne u každého pacienta jsou dostupné všechny terapeutické možnosti, vždy je třeba individuálně zohlednit i případná rizika spojená s léčbou,“ vysvětlila MUDr. Ďuricová a zdůraznila, že při nedosažení terapeutických cílů je nutné zvážit úpravu nebo změnu terapie.

Moderní přístup ke kontrole nemoci zdůrazňuje nutnost sledovat nejen klinický stav, ale také objektivní známky aktivity onemocnění. Studie ukázaly, že pacienti, u nichž byla léčba eskalována na základě vyhodnocení klinických příznaků a sledování koncentrace biomarkerů, jako jsou CRP nebo fekální kalprotektin, dosahovali lepších výsledků než ti, jejichž léčba byla řízena pouze klinickými symptomy.

„Stále více uznávaným neinvazivním nástrojem v hodnocení aktivity CN je sonografické vyšetření střev. Opakovaná vyšetření v pravidelných intervalech (např. každé 3 měsíce) umožňují sledovat změny v tloušťce střevní stěny, vaskularizaci a dalších parametrech. Studie prokázaly, že včasná detekce změn sonografickými metodami může vést ke včasné úpravě terapie, a tím zlepšit dlouhodobé výsledky léčby,“ vyzdvihla MUDr. Ďuricová význam sonografie střev.

Svou přednášku shrnula MUDr. Ďuricová slovy: „Včasné použití efektivní terapie (‚top‑down‘) v kombinaci s pravidelným objektivním sledováním a včasným terapeutickým zásahem zvyšuje šanci na dosažení slizničního zhojení, které vede ke zlepšení dlouhodobých výsledků a prognózy pacientů s CN.“

Co umí malá molekula

„I malá molekula umí velké věci“ – tak představil léčivý přípravek upadacitinib doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.

„Upadacitinib (Rinvoq) je nový lék pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění, který patří do skupiny inhibitorů Janusových kináz (JAK). Je vysoce selektivní pro inhibici JAK1, což je demonstrováno jeho výrazně vyšší inhibiční koncentrací pro ostatní izoformy JAK ve srovnání s jinými inhibitory, jako je tofacitinib,“ řekl úvodem doc. Bortlík a prezentoval program registračních studií upadacitinibu.

Ve stěžejních klinických studiích fáze III U‑EXCEED a U‑EXCEL dostávali pacienti nejprve indukční léčbu upadacitinibem (UPA) 45 mg po dobu 12 týdnů. Populace se v indukční části série studií lišily, v U‑EXCEED byli zařazeni jen pacienti refrakterní k biologikům, v U‑EXCEL byla smíšená populace refrakterních a k biologikům naivních pacientů. Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi na indukční léčbu UPA, byli zařazeni do udržovací studie U‑ENDURE. Všech koprimárních sledovaných parametrů po 12 týdnech léčby (klinická remise dle AF/APS, klinická remise dle CDAI, endoskopická odpověď) bylo dosaženo v obou indukčních studiích.

Do udržovací studie U‑ENDURE bylo zařazeno více než 500 pacientů, kteří byli sledováni 52 týdnů a byli randomizováni k léčbě buď UPA 15 mg, nebo UPA 30 mg, nebo placebem. Cílem bylo vyhodnocení klinické a endoskopické remise v 52. týdnu. Výsledky ukázaly významně vyšší míru klinické remise a endoskopické odpovědi u obou dávek UPA ve srovnání s placebem, přičemž dávka 30 mg UPA vykazovala lepší výsledky.

Po 52 týdnech léčby dosáhlo klinické remise dle SF/APS 46 procent pacientů na UPA 30 mg, 36 procent na UPA 15 mg a 14 procent na placebu. Analogická byla situace pro klinickou remisi dle CDAI (48 % vs. 37 % vs. 15 %). Endoskopické odpovědi dosáhlo 40 procent, respektive 28 procent pacientů na UPA a jen sedm procent na placebu.

Od 4. týdne udržovací studie mohli pacienti se ztrátou dříve dosažené odpovědi na placebo nebo UPA 15 mg eskalovat dávku na UPA 30 mg. Eskalace dávky vedla k dosažení klinické odpovědi u více než 90 procent pacientů v týdnu 24 a klinické remise u poloviny pacientů v týdnu 12. Pozitivní odpověď byla pozorována také v objektivních parametrech, jako je koncentrace C‑reaktivního proteinu a fekálního kalprotektinu.

Upadacitinib byl obecně dobře tolerován. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly infekce horních cest dýchacích, bolesti hlavy a nazofaryngitida. Vyskytly se také případy herpes zoster, zejména při vyšších dávkách. Bezpečnostní profil byl konzistentní s předchozími daty.

Analýzy ukázaly, že léčba upadacitinibem vedla k významnému zlepšení kvality života, snížení únavy a zvýšení kvality života již od 4. týdne léčby, přičemž tyto přínosy byly udrženy po celou dobu 52 týdnů.

Post hoc analýzy provedené s UPA prokázaly vyšší absolutní míru efektivity v klinických i endoskopických parametrech u pacientů naivních k biologické léčbě, rychlé klinické zlepšení patrné již od 5.–6. dne s maximem od počátku 2. týdne léčby a nástup klinické remise za 13 dní (medián) oproti placebu s mediánem 32 dní.

Post hoc analýza hodnotící efektivitu UPA u pacientů s fistulující formou CN prokázala vyšší míru ukončení nutnosti drenáže, či dokonce uzavření fistuly na terapii UPA oproti placebu na konci indukční i udržovací fáze.

„Efektivita a bezpečnost UPA v léčbě pacientů s Crohnovou chorobou byla prokázána v krátkodobém i dlouhodobém horizontu, včetně možnosti eskalace dávky. Post hoc analýzy prokazují účinnost UPA u různých podskupin pacientů nebo ve sledovaných parametrech. Nejnovější metaanalýza potvrzuje účinnost risankizumabu a upadacitinibu v léčbě CN i v endoskopických výsledcích,“ řekl na závěr své přednášky zaměřené na účinnost a bezpečnost upadacitinibu doc. Bortlík.

Biologická léčba

Doc. MUDr. Vladimír Zbořil, CSc., obrátil pozornost všech přítomných k risankizumabu, nejnovějšímu přípravku ze skupiny biologických léčiv.

Risankizumab (Skyrizi) představuje humanizovanou IgG1 monoklonální protilátku, která blokuje interleukin 23. Specifické modifikace Fab a Fc regionů protilátky přispívají k prolongovanému poločasu, nízké imunogenicitě a zvýšené stabilitě a biologické dostupnosti. Tento léčivý přípravek je určen k léčbě středně těžké až těžké CN.

Registrační studie risankizumabu fáze III měly indukční část MOTIVATE a ADVANCE. V první indukční kohortě ADVANCE byli nemocní biologicky naivní (42 %) a také pacienti, kteří byli již biologické terapii exponováni a u nichž tato léčba selhala (58 %). Ve druhé indukční kohortě (MOTIVATE) byli pouze pacienti, kteří byli v minulosti exponováni minimálně v jedné linii biologické terapii, z nichž u 53 procent selhalo minimálně dvě a více biologických léčiv. Komplexní primární koncový parametr v týdnu 12 zahrnoval klinickou remisi a endoskopické zlepšení. Kombinovaného terapeutického cíle bylo dosaženo u signifikantně vyššího počtu nemocných léčených indukční dávkou 600 mg risankizumabu nebo 1 200 mg risankizumabu v porovnání s placebem.

Zvýšená klinická odpověď v hodnocení SF/APS a klinická remise byly u pacientů léčených risankizumabem významné již v týdnu 4 a dále se zlepšovaly až do týdne 12. V týdnu 12 dosáhlo vyšší procento pacientů léčených risankizumabem poklesu výchozího CDAI nejméně o 100 bodů ve srovnání s placebem (ADVANCE: risankizumab 60 %, placebo 37 %; MOTIVATE: risankizumab 60 %, placebo 30 %). V týdnu 12 dosáhlo vyšší procento pacientů léčených risankizumabem zvýšené klinické odpovědi v hodnocení SF/APS a endoskopické odpovědi ve srovnání s placebem (ADVANCE: risankizumab 31 %, placebo 8 %; MOTIVATE: risankizumab 21 %, placebo 7 %).

Udržovací studie FORTIFY navazovala rerandomizací v týdnu 12 a trvala dalších 52 týdnů. Tato studie zahrnovala celkem 462 nemocných, z nichž 73 procent mělo v anamnéze selhání předcházející biologické terapie. Ukázalo se, že udržovací léčba 360 mg risankizumabu s.c. každé dva měsíce měla v týdnu 52 významně vyšší podíl nemocných v klinické remisi v porovnání s dávkou 180 mg risankizumabu s.c. anebo s placebem. Bezpečnostní profil risankizumabu se jeví jako příznivý s ohledem na infekční komplikace, kardiovaskulární problémy a malignity.

Velmi zajímavé výsledky přinesla recentně publikovaná studie SEQUENCE, která srovnávala výsledky léčby u 255 nemocných s CN léčených risankizumabem a 265 nemocných léčených ustekinumabem. Dva primární cíle studie zahrnovaly podíl nemocných dosahujících klinické remise v týdnu 26 a endoskopické remise v týdnu 48. V obou byla efektivita risankizumabu v porovnání s ustekinumabem významně vyšší, téměř dvojnásobná. Klinické remise klasifikované podle hodnoty CDAI dosáhlo v 26. týdnu 58,6 procenta nemocných léčených risankizumabem a 38,5 procenta nemocných léčených ustekinumabem. Endoskopickou remisi v týdnu 48 podle hodnoty SES‑CD mělo 31,8 procenta nemocných léčených risankizumabem a 18,2 procenta pacientů léčených ustekinumabem. Rovněž ve všech sekundárních cílech studie, tj. podílu nemocných dosahujících klinické remise v týdnu 48 (60,8 vs. 40,8 %), endoskopické odpovědi v týdnu 48 (45,1 vs. 21,9 %) a endoskopické remise bez kortikosteroidů (31,4 vs. 15,5 %), byl výsledek významně vyšší při léčbě risankizumabem.

Na závěr sdělení doc. Zbořila zazněla tato slova: „Risankizumab je první selektivně působící protilátka proti IL‑23 pro léčbu CN. Je vysoce efektivní v dosažení slizničního hojení a remise bez kortikosteroidů a vykazuje příznivý bezpečnostní profil. Superioritu v účinnosti prokázal risankizumab v porovnání s ustekinumabem v ‚head to head‘ studii SEQUENCE a tato data mohou podpořit rozhodování při léčbě.“

IBD jako každodenní výzva

Sympozium uzavřela přednáška prof. MUDr. Milana Lukáše, CSc., AGAF, s názvem „Když Crohn a kolitida nejsou jen diagnózy, ale každodenní výzvy“, v které zdůraznil včasnou diagnostiku a léčbu IBD, a to zejména u pacientů s CN. „Problémem je nejen regulace a dostupnost biologické nebo inovativní terapie, ale také dlouhá doba trvání obtíží před stanovením diagnózy IBD, což platí především pro CN,“ vysvětlil prof. Lukáš a dodal, že Pracovní skupina pro IBD pro léčbu CN doporučuje léčit včas a agresivněji a dosáhnout co největšího efektu pro pacienta. Cílem léčby je normalizace biomarkerů a endoskopického nálezu v průběhu několika měsíců, přičemž je třeba brát v úvahu nejen fyzické, ale i psychické aspekty onemocnění. Slizniční zhojení je u pacientů s CN spojeno s řadou lepších výsledků a nižším výskytem komplikací. A toto slizniční zhojení souvisí se snížením řady rizik, jako je například progrese onemocnění, nutnost použití kortikosteroidů, hospitalizace, selhání léčby nebo nutnost operace. Je tedy nutné změnit přirozený průběh onemocnění, přičemž léčba musí jít ještě dále než pouze k potlačení symptomů onemocnění.

„Pro sledování dosažení terapeutických cílů máme k dispozici různé možnosti, k nimž patří používání kortikosteroidů, sledování biomarkerů (FC, CRP), sonografické vyšetření střev, endoskopie a v neposlední řadě i radiologické zobrazovací metody (CT, MR),“ uvedl prof. Lukáš a krátce představil studii IBD‑PODCAST, která se hodnocením kontroly onemocnění zabývala.

Studie IBD‑PODCAST byla neintervenční, průřezová, multicentrická studie z reálné praxe provedená v deseti zemích. Jejím cílem bylo odhadnout podíl pacientů s CN nebo ulcerózní kolitidou (UC) se suboptimální kontrolou onemocnění na základě kritérií STRIDE‑II. Suboptimální kontrola byla zjištěna u 52,2 procenta pacientů s CN a 44,3 procenta pacientů s UC.

Co důležitého si zapamatovat?

• Za terapeutický cíl považujeme slizniční zhojení u CN i UC.
• K identifikaci suboptimální a časné kontroly je nutností holistický monitoring.
• Data ze studií fáze III u pokročilých terapií IBD dokládají účinnost u AT‑naivních a AT‑zkušených pacientů. Mnoho IBD terapií cílí na zánětlivé procesy.
• Nyní máme u IBD k dispozici řadu vysoce účinných terapeutických možností, včetně upadacitinibu a risankizumabu, které nám umožňují včas zakročit a léčit pacienty s cílem dosáhnout rychlého hojení sliznic a optimalizovat výsledky.

Pro léčbu CN je jako jediný inhibitor JAK registrován upadacitinib. Jeho předností je velmi rychlý nástup účinku v řádu dní a vysoká účinnost jak na dosažení klinické remise, tak na slizniční hojení. Má velký potenciál i pro řešení extraintestinálních manifestací. To je dáno tím, že tato molekula je schválena pro celé spektrum dalších chronických zánětlivých onemocnění – artritidy, non‑radiografické axiální spondylartritidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy a atopické dermatitidy. Studie pro další indikace probíhají.