Účinky kombinované léčby dyslipidémie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu

SOUHRN

VÝCHODISKA

Cílem studie bylo ověřit, zda terapie kombinací statinu a fibrátu povede ve srovnání s monoterapií statinem k významnějšímu poklesu výskytu kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních chorob.

METODY

Celkem 5 518 účastníků studie s diabetem 2. typu, léčených nezaslepeně simvastatinem, bylo náhodně rozděleno do dvou skupin, z nichž jedné byl současně se simvastatinem podáván maskovaně fenofibrát, druhé placebo. Primárním sledovaným ukazatelem studie byl první výskyt nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Průměrná délka sledování činila 4,7 let.

VÝSLEDKY

Jednoroční incidence primárního ukazatele byla 2,2 % ve fenofibrátové a 2,4 % v placebové skupině (poměr rizik v aktivně léčené skupině 0,92; 95% interval spolehlivosti [IS] 0,79-1,08; p = 0,32). Statisticky významný rozdíl mezi oběma skupinami nebyl zjištěn ani u žádného ze sekundárních sledovaných ukazatelů. Roční incidence úmrtí byla 1,5 % ve fenofibrátové a 1,6 % v placebové skupině (relativní riziko 0,91; 95% IS 0,75-1,10; p = 0,33). Analýza výsledků u předem specifikovaných podskupin ukazuje na heterogenitu léčby v závislosti na pohlaví (muži profitují více, zatímco u žen je naopak zaznamenáno zhoršení; p pro interakci = 0,01) a na hodnotách lipidů (větší přínos u pacientů s vysokými výchozími hodnotami triglyceridů a nízkými výchozími hodnotami HDL cholesterolu; p pro interakci = 0,057).

ZÁVĚRY

Podávání kombinace fenofibrátu a simvastatinu nevedlo ve srovnání s monoterapií simvastatinem k poklesu výskytu fatálních kardiovaskulárních příhod ani nefatálních infarktů myokardu a cévních mozkových příhod. Výsledky tedy nepodporují rutinní užívání kombinované terapie fenofibrátem a simvastatinem ke snížení kardiovaskulárního rizika u většiny vysoce rizikových pacientů s diabetem 2. typu (viz ClinicalTrials.gov number, NCT00000620).

__________________________________________________________________________________________________________________

Je prokázáno, že pacienti s diabetes mellitus 2. typu mají zvýšenou incidenci kardiovaskulárních onemocnění aterosklerotické etiologie. Tento vzestup minimálně zčásti souvisí s některými rizikovými faktory, včetně hypertenze a dyslipidémie, charakterizované zvýšenými plazmatickými koncentracemi triglyceridů a malých denzních LDL částic a sníženými koncentracemi HDL cholesterolu. Studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) byla navržena tak, aby bylo možno ověřit účinek intenzivní léčby hyperglykémie a současně buď zvýšených hodnot krevního tlaku (studie ACCORD BP), nebo dyslipidémie (studie ACCORD Lipid) na výskyt kardiovaskulárních příhod u 10 251 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění. V tomto sdělení jsou prezentována data ze studie ACCORD Lipid.

Třebaže hypolipidemická léčba statiny je u pacientů s diabetem 2. typu vysoce účinná, výskyt kardiovaskulárních příhod zůstává u těchto pacientů zvýšen i při této léčbě (reziduální riziko). Ve studii VA-HIT (Veterans Aff airs HDL Intervention Trial, viz ClinicalTrials.gov number, NCT00035711) se podařilo prokázat u diabetiků 2. typu účinnost podání fibrátů na výskyt ischemických koronárních příhod; naopak studie FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes, viz Current Controlled Trials number ISRCTN64783481) to neprokázala.

Nicméně post hoc analýza dat ze studie FIELD naznačila možný prospěch u pacientů se současně zvýšenými koncentracemi triglyceridů a sníženými koncentracemi HDL cholesterolu. Předchozí studie u diabetiků i nediabetiků se účinností těchto léčiv u pacientů léčených statiny nezabývaly. Ve studii ACCORD Lipid jsme se tedy rozhodli testovat hypotézu, že u vysoce rizikových pacientů s diabetem 2. typu povede kombinovaná léčba fibrátem (ke zvýšení HDL cholesterolu a snížení triglyceridů) a statinem (k redukci LDL cholesterolu) k významně většímu poklesu výskytu kardiovaskulárních příhod než podávání statinu v monoterapii.

METODY

Uspořádání studie

Východiska a uspořádání jednotlivých částí studie ACCORD byly popsány jinde. Studie ACCORD byla randomizovaná studie, do níž se zapojilo 77 klinických center organizovaných v sedmi nemocničních sítích v USA a Kanadě (úplný seznam participujících institucí a investigátorů najdete v části 20 Přílohy 1, která je spolu s plným textem tohoto článku k dispozici na NEJM.org). Provedení studie sponzoroval National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) a protokol studie byl schválen skupinou odborníků NHLBI, jakož i příslušnou radou nebo etickou komisí každého ze zúčastněných center.

Účastníci studie ACCORD byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin - první se dostalo intenzivní kontroly glykémie (s cílovou hodnotou glykovaného hemoglobinu (HbA1c < 6 %), druhé standardní léčby (s cílovými hodnotami HbA1c 7,0-7,9 %). Výsledky této části studie byly popsány dříve. Jedna z podskupin účastníků studie ACCORD byla zahrnuta rovněž do studie ACCORD Lipid, v jejímž rámci byla dále randomizovaně, s užitím faktoriálního uspořádání 2×2, rozdělena opět do dvou skupin - první byl k léčbě simvastatinem přidán fenofibrát, druhé placebo. Randomizace proběhla v období od 11. ledna 2001 do 29. října 2005. Závěrečné návštěvy pacientů v rámci studie se uskutečnily v období březen-červen 2009. Další podrobnosti týkající se protokolu studie a dodatky lze nalézt v příloze 2, dostupné spolu s plným textem tohoto článku na NEJM.org. 

Kritéria pro zařazení do studie

Do studie ACCORD byli zařazeni pouze pacienti s diabetem 2. typu a hodnotami glykovaného hemoglobinu . 7,5 %. Pro nemocné s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním byl stanoven věkový limit 40-79 let; při subklinickém kardiovaskulárním onemocnění nebo při přítomnosti dvou dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů bylo věkové rozmezí zúženo na 55-79 let. Pro zařazení do lipidové větve studie byli za vhodné považováni zejména nemocní s následujícími charakteristikami: LDL cholesterol 1,55-4,65 mmol/l, HDL cholesterol < 1,42 mmol/l u žen a afroamerické populace nebo < 1,29 mmol/l u všech ostatních skupin, koncentrace triglyceridů < 8,5 mmol/l, pokud nebyli léčeni hypolipidemikem, nebo < 4,5 mmol/l, pokud jim léčba hypolipidemikem poskytována byla. Všichni pacientů podepsali s účastí ve studii informovaný souhlas. Další podrobnosti týkající se vstupních kritérií a protokolu pro zařazování pacientů lze nalézt v části 3 přílohy 1.

Průběh studie

Randomizace proběhla centrálně na webové stránce studie, s využitím bloků se zaměnitelným pořadím k zachování utajeného rozdělení účastníků do jednotlivých skupin. Nezaslepené podávání simvastatinu bylo zahájeno během návštěv pacientů při randomizaci, maskované podávání fenofibrátu nebo placeba pak o měsíc později. Počáteční dávka simvastatinu odpovídala platným národním doporučením v době zahajování studie. Později pak byla dávka v souvislosti se změnami doporučení modifikována (viz část 6 Přílohy 1).

Podávaná dávka fenofibrátu byla při zahájení studie 160 mg/den. Vzhledem k tomu, že u některých účastníků studie byl při této dávce zaznamenán vzestup kreatininu, byly od roku 2004 dávky fenofibrátu upravovány podle odhadované glomerulární filtrace, s užitím rovnice MDRD - Modification of Diet in Renal Disease (viz část 7 přílohy 1).

Lipidový profil na lačno byl měřen v centrální laboratoři studie ACCORD ve 4., 8. a 12. měsíci po randomizaci, a poté jednou za rok a na konci studie. Profil bezpečnosti, včetně hodnocení jaterních funkčních testů a měření koncentrace kreatinkinázy, byl stanovován v 1., 4, 8. a 12 měsíci po randomizaci, dále pak v jednoročních intervalech. Vyšetření jaterních funkčních testů (včetně měření ALT) nebo kreatinkinázy, eventuálně obojího, bylo také prováděno vždy, když se objevily příznaky či známky lékem navozené toxicity. Při zjištění vzestupu hodnot jaterních funkčních testů bylo podávání hypolipidemik dočasně přerušeno; při zvýšení kreatinkinázy byla léčba zastavena trvale.

Předem specifikované sledované ukazatele

Za primární sledovaný ukazatel byl stanoven první výskyt závažné kardiovaskulární příhody, včetně nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody, nebo úmrtí z kardiovaskulární příčiny. Jako sekundární sledovaný ukazatel sloužila kombinace primárního ukazatele plus revaskularizace nebo hospitalizace pro chronické srdeční selhání (označeno jako "rozšířený makrovaskulární ukazatel"); dále pak kombinace fatální koronární příhody, nefatálního infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris (označeno jako "závažné kardiovaskulární příhody"); nefatální infarkt myokardu; fatální nebo nefatální cévní mozková příhoda; nefatální cévní mozková příhoda; úmrtí z jakékoli příčiny; úmrtí z kardiovaskulární příčiny; hospitalizace nebo úmrtí pro srdeční selhání. Definice všech předem specifikovaných sledovaných ukazatelů a metod hodnocení lze nalézt v části 8 Přílohy 1.

Zodpovědnost za studii

Fenofibrát a maskované placebo byly pro účely studie poskytnuty společností Abbott Laboratories; simvastatin věnovala společnost Merck. Výrobci léčiv neměli žádný vliv na uspořádání a protokol studie, na sběr ani analýzu dat, ani na přípravu rukopisu tohoto sdělení. Za správnost a úplnost zde uváděných dat ručí všichni podepsaní autoři.

Statistická analýza

Studie byla navržena tak, že k dosažení 87% síly pro detekci 20% poklesu četnosti primárního ukazatele u pacientů léčených fenofibrátem ve srovnání s pacienty z placebové skupiny (za předpokladu α = 0,05 při dvoustranném testu, roční incidence primárního ukazatele 2,4 % v placebové skupině a průměrné doby sledování 5,6 let u pacientů bez jakékoli příhody) bylo třeba zařadit 5 800 pacientů. Všechny statistické analýzy byly prováděny v koordinačním centru studie s užitím soft ware S-Plus, verze 8.0 (Insightful), nebo software SAS, verze 9.1 (SAS Institute).

Výchozí charakteristiky pacientů v jednotlivých skupinách byly navzájem porovnány s užitím χ²-testu, Fisherova exaktního testu, Wilcoxonova rank-sum testu a dvoustranného t-testu. Incidence klíčových ukazatelů bezpečnosti byla porovnána s užitím Fisherova exaktního testu.

Analýzy primárních a sekundárních sledovaných ukazatelů byly provedeny s užitím metod hodnotících dobu do vzniku příhody na základě principu intention-to-treat, a výskyty jednotlivých ukazatelů ve skupinách byly porovnávány jako hodnoty relativního rizika s 95% intervaly spolehlivosti.

Srovnávané hodnoty p byly získány z testování poměrů pravděpodobnosti z Coxovy regresní analýzy proporcionálního rizika. Coxovy modely vycházely z přiřazení k příslušné skupině a z řady specifických proměnných: přiřazení k intenzivní intervenci glykémie, sedm sítí klinických center, přítomnost/nepřítomnost předchozí kardio vaskulární příhody. Rovněž rozdíly mezi jednotlivými skupinami byly hodnoceny v rámci předem specifikovaných podskupin vzhledem k deseti výchozím charakteristikám (viz část 9 přílohy 1). Výskyt příhod je vyjádřen jako procento za rok sledování. K zjištění podílu pacientů, u nichž došlo během sledování k příhodě, byly užity KaplanovyMeierovy rovnice. Primární sledovaný ukazatel a celkový počet úmrtí byly hodnoceny monitorovací komisí studie za užití O'Brienových-Flemingových omezení na základě Lanova-DeMetsova přístupu. Hodnoty p pro primární sledovaný ukazatel a počty úmrtí byly standardizovány vzhledem k počtu, času a výsledkům předběžných analýz. Další podrobnosti týkající se analytických metod jsou uvedeny v části 11 přílohy 1.

VÝSLEDKY

Účastníci studie Do studie ACCORD Lipid bylo zařazeno celkem 5 518 pacientů, z nichž 2 765 bylo zařazeno do skupiny léčené simvastatinem plus fenofibrátem, 2 753 dostávalo simvastatin plus placebo. Výchozí charakteristiky pacientů byly v obou skupinách srovnatelné (tab. 1).

Průměrný věk činil 62 let, 31 % pacientů bylo ženského pohlaví. Předchozí kardiovaskulární příhodu prodělalo 37 % účastníků studie a zhruba 60 % užívalo před zařazením do studie statin. Průměrná doba sledování činila 4,7 let pro primární sledovaný ukazatel a 5,0 let pro celkový počet úmrtí. Při poslední návštěvě lékaře v rámci studie užívalo předepsanou medikaci 77,3 % účastníků z fenofibrátové a 81,3 % z placebové skupiny. Simvastatin užívalo na konci studie cca 80 % nemocných v obou skupinách, dalších 6 % bylo léčeno alternativními hypolipidemiky schválenými pro užití ve studii.

Další podrobnosti o adherenci pacientů k léčbě jsou uvedeny v části 12 přílohy 1. Průměrná denní dávka simvastatinu během období sledování činila 22,3 mg ve fenofibrátové a 22,4 mg v placebové skupině.
 

Bezpečnost

Ke zvýšení koncentrace kreatinkinázy na více než desetinásobek horního limitu normálního rozmezí v kterémkoli okamžiku studie došlo u 10 (0,4 %) pacientů ve fenofibrátové a u 9 (0,3 %) v placebové skupině (podrobnosti viz část 13 přílohy 1). Zvýšení koncentrace alaninaminotransferázy na více než trojnásobek horního limitu normálního rozmezí bylo hlášeno u 52 (1,9 %) pacientů ve fenofibrátové a u 40 (1,5 %) v placebové skupině.

Jak již bylo zjištěno v dřívějších studiích s fenofibrátem, průměrné sérové koncentrace kreatininu se u pacientů léčených fenofibrátem zvýšily z 82 na 97 umol/l v prvním roce, ale poté již zůstaly stabilizovány. V placebové skupině došlo v průběhu studie k vzestupu sérových koncentrací kreatininu z 82 na 92 umol/l (viz část 15 přílohy 1).

Podávání studijního léku bylo přerušeno u 66 (2,4 %) pacientů ve fenofibrátové a u 30 (1,1 %) v placebové skupině, a to v důsledku poklesu odhadované glomerulární filtrace. Při poslední návštěvě lékaře v rámci studie mělo z téhož důvodu sníženou dávku fenofibrátu 440 (15,9 %) pacientů z fenofibrátové a placeba 194 (7,0 %) v placebové skupině. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl ani v incidenci terminálního renálního selhání, ani v nutnosti hemodialyzační léčby (75 ve fenofibrátové, 77 v placebové skupině). Incidence mikroalbuminurie i makroalbuminurie byla nižší ve skupině léčené fenofibrátem než ve skupině placebové (viz část 13 přílohy 1).
 

Plazmatické koncentrace lipidů

Na konci studie byl zaznamenán pokles průměrných koncentrací LDL cholesterolu z 2,59 na 2,10 mmol/l ve fenofibrátové a z 2,61 na 2,07 v placebové skupině (obr. 1 a část 16 přílohy 1). Průměrné koncentrace HDL cholesterolu se zvýšily z 0,98 na 1,07 mmol/l ve fenofibrátové a z 0,99 na 1,05 mmol/l v placebové skupině. Medián plazmatických koncentrací triglyceridů klesl z 1,85 na 1,38 mmol/l ve fenofibrátové a z 1,81 na 1,63 mmol/l v placebové skupině.

Klinické výsledky

Roční incidence primárního ukazatele byla 2,2 % ve fenofibrátové a 2,4 % v placebové skupině (poměr rizik [HR] byl ve fenofibrátové skupině 0,92; 95% IS 0,79-1,08; p = 0,32) - viz tabulku 2 a obrázek 2.

Poměr rizik pro sekundární ukazatele včetně jednotlivých komponent primárního ukazatele bylo v rozmezí 0,82-1,17 (p . 0,10 pro všechna srovnání) - viz tabulku 2. Roční výskyt úmrtí ze všech příčin byl 1,5 % ve fenofibrátové a 1,6 % v placebové skupině (HR 0,91; 95% IS 0,75-1,10; p = 0,33). Specifické příčiny úmrtí a zvětšené verze obrázku 2 jsou uvedeny v částech 17 a 18 přílohy 1. Dopady na primární ukazatel v předem specifikovaných podskupinách účastníků studie ukazuje obrázek 3.

Prokazatelná interakce podle jednotlivých skupin je patrná pouze u pohlaví: primární ukazatel u mužů byl 11,2 % ve fenofibrátové a 13,3 % v placebové skupině, zatímco u žen to bylo 9,1 % versus 6,6 % (p pro interakci = 0,01). Byla zjištěna rovněž statisticky nevýznamná heterogenita, pokud měli pacienti koncentraci triglyceridů v nejvyšší třetině (. 2,3 mmol/l) a hodnoty HDL cholesterolu v nejnižší třetině (. 0,88 mmol/l) ve srovnání se všemi ostatními účastníky studie (p pro interakci = 0,057). V této podskupině pacientů s vysokými koncentracemi triglyceridů a nízkými koncentracemi HDL cholesterolu byl výskyt primárního ukazatele 12,4 % ve fenofibrátové versus 17,3 % v placebové skupině, zatímco u všech ostatních účastníků studie v obou skupinách to bylo 10,1 %.

DISKUSE

V této studii jsme ověřovali hypotézu, že podávání fenofibrátu za účelem zvýšení plazmatické koncentrace HDL cholesterolu a snížení plazmatických koncentrací triglyceridů u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteří již byli léčeni simvastatinem, povede ve srovnání s monoterapií simvastatinem k dalšímu významnému poklesu kardiovaskulární morbidity a mortality. Ukázalo se však, že pokud jde o primární sledovaný ukazatel, výsledky v průběhu 4,7 let sledování se mezi fenofibrátovou a placebovou skupinou významně nelišily.

Pokud studie nepodporuje ústřední výchozí hypotézu, je důležité pátrat po příčinách tohoto výsledku. Jedním z možných vysvětlení je, že z přidání fenofibrátu k simvastatinu profitují pouze některé podskupiny pacientů a že ostatní skupiny, u nichž se prospěch z léčby neuplatní, snižují celkový výsledný terapeutický účinek.

Naše studie byla součástí faktoriálního uspořádání, jehož účelem bylo vyhodnotit účinky intenzivní kontroly glykémie a kombinované terapie dyslipidémií na ukazatele kardiovaskulární morbidity a mortality. Aby bylo možno vytvořit celou kohortu studie čítající 10 000 pacientů se začleněním skupin, pro něž by bylo možné široce extrapolovat výsledky lipidové větve studie, užili jsme jako vstupní kritérium širší rozpětí koncentrace lipidů, než bychom mohli užít v případě, kdyby šlo o samostatnou a nezávislou lipidovou studii.

Druhým možným vysvětlením je, že ve studii došlo k menšímu počtu příhod, než se očekávalo. Nicméně pro kalkulaci výpovědní síly byla užita roční incidence příhod 2,4 % v placebové skupině.

Dalším možným vysvětlením je nízká adherence účastníků studie k jejímu protokolu. Přesto tato adherence na konci studie činila cca 80 % ve fenofibrátové i placebové skupině, a rovněž 80 % pro simvastatin. Kromě toho na rozdíl od studie FIELD, kde došlo v placebové skupině k disproporčnímu přechodu ke statinu, prevalence terapie statinem v této studii byla ve fenofibrátové i placebové skupině obdobná.

Čtvrtou možností je, že fenofibrát není stejně účinný jako gemfi brozil, jehož prospěšnost byla prokázána ve studiích HHS (Helsinky Heart Study) a VA-HIT, což byly studie bez základní terapie statinem. V hodnocených podskupinách byla zjištěna pouze statisticky významná interakce s léčbou související s pohlavím: muži profitovali z podávání fenofibrátu více než ženy. To je v rozporu s výsledky studie FIELD, kde nebyly ve výsledných ukazatelích zjištěny žádné významné interakce mezi léčbou a pohlavím. 

Náznaky heterogenity se projevují i ve vztahu k výchozím koncentracím lipidů; pacienti s koncentrací triglyceridů v nejvyšší a HDL cholesterolu v nejnižší třetině (označení jako pacienti s dyslipidémií) z podání fenofibrátu profitovali, zatímco ostatní účastníci studie nikoli. Průměrné výchozí koncentrace HDL cholesterolu v této podskupině s dyslipidémií byla 0,76 mmol/l, medián koncentrací triglyceridů činil 3,2 mmol/l, zatímco u ostatních pacientů to bylo 1,03 mmol/l, respektive 1,63 mmol/l. Za období čtyř měsíců ve fenofibrátové skupině vzrostly u pacientů s dyslipidémií koncentrace HDL cholesterolu oproti výchozí hodnotě o 12,9 % a koncentrace triglyceridů poklesly o 35 %, zatímco u ostatních pacientů užívajících fenofibrát došlo k vzestupu kocentrace HDL cholesterolu pouze o 7,3 % a k po klesu hodnot triglyceridů o 24,1 %. Interakce mezi léčbou a pohlavím nebyla v celé kohortě účastníků studie ACCORD u podskupiny pacientů s dyslipidémií zaznamenána (data zde neuvedena).

Výsledky dosažené u podskupiny pacientů s dyslipidémií jsou podobné těm, jež byly zjištěny v post hoc analýze jednotlivých podskupin ve třech předchozích velkých studiích s fibráty, tj. HHS (Helsinky Heart Study), BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) a FIELD (podrobnosti viz část 19 přílohy 1).

Námi zjištěné výsledky u podskupiny účastníků studie ACCORD i výsledky předchozích studií podporují závěr, že z přidání fenofibrátu ke statinu mohou profitovat pacienti s diabetem 2. typu a významnou dyslipidémií. Užití kombinace statin + fibrát u těchto pacientů odpovídá i platným doporučením, která podporují tuto léčbu u všech pacientů s hypertriglyceridémií a nízkými koncentracemi HDL cholesterolu, u nichž nedochází k žádoucí úpravě po podávání statinu.

Předchozí studie upozornily na problém zvýšení koncentrace sérového kreatininu při léčbě fenofibrátem. Koncentrace kreatininu v séru vzrostly ve fenofibrátové skupině ve srovnání s placebovou krátce po randomizaci, nicméně poté již zůstaly konstantní. Ve studii FIELD byl za osm týdnů po ukončení studie patrný návrat hodnot sérového kreatininu k výchozí hodnotě.

V naší studii nebyl mezi fenofibrátovou a placebovou skupinou zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v incidenci terminálního renálního selhání nebo nutnosti dialyzačního léčení. Ve skupině léčené fenofibrátem došlo navíc k poklesu jak mikroalbuminurie, tak makroalbuminurie.

Dlouhodobě se diskutuje rovněž o zvýšeném riziku myositidy nebo rhabdomyolýzy při přidání fibrátu ke statinu. V naší studii nebyl takový vzestup rizika zaznamenán; tento nález je ve shodě z prokázanou skutečností, že fenofibrát na rozdíl od gemfi brozilu nezvyšuje plazmatickou koncentraci statinů.

Závěrem lze tedy konstatovat, že se nám nepodařilo prokázat pokles kardiovaskulárních příhod v důsledku kombinované léčby fenofibrátem a simvastatinem (v denní dávce do 40 mg) ve srovnání se simvastatinem v monoterapii. Výsledky této studie proto preferenční užití kombinace fibrát + statin před monoterapií statinem za účelem snížení kardiovaskulárního rizika u pacientů s diabetem 2. typu a vysokým kardiovaskulárním rizikem nepodporují.

Práce byla podpořena granty National Heart, Lung and Blood Institute (kontrakty N01-HC-95178, N01-HC- 95179, N01-HC-95180, N01-HC-95181, N01-HC-95182, N01-HC-95183, N01-HC-95184, IAAY1-HC-9035 a IAAYI-HC-1010), National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institute on Aging, National Eye Institute, Centers for Disease Control and Prevention, General Clinical Research Centers ve více institucích. Léky, zařízení a materiál pro potřeby studie poskytly společnosti Abbott Laboratories, Amylin Pharmaceuticals, AstraZeneca Pharmaceuticals, Bayer HealthCare, Closer Healthcare, GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, King Pharmaceuticals, Merck, Novartis Pharmaceuticals, Novo Nordisk, Omron Healthcare, Sanofi -Aventis, Takeda Pharmaceuticals.

Dr. Ginsberg dostal honoráře za konzultace od společností Merck, Merck Schering-Plough, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Abbott, Roche, Isis/Genzyme, GlaxoSmithKline, Novartis, Pfizer a Regeneron/Sanofi -Aventis, a grantovou podporu společností Merck, Isis/Genzyme, Roche a AstraZeneca. Dr. Elam obdržel honoráře za konzultace od společností Pfizer, Abbott, Merck Schering Plough. Dr. Crouse získal honoráře za konzultace od společností National Lipid Association, AstraZeneca, Merck a Merck Schering Plough a grantové podpory od společnosti AstraZeneca. Dr. Leiter dostal honoráře za konzultace od společností AstraZeneca, Merck, Pfizer, Roche a Solvay a grantové podpory od společností AstraZeneca, Merck, Pfizer a Roche. Dr. Linz uvádí akciové podíly ve společnostech Pfizer, Novartis a AstraZeneca. Dr. Buse obdržel honoráře za konzultace od společností Novo Nordisk, Amylin, Becton Dickinson, Eli Lilly, Hoff mann-La Roche, Glyco-Mark, Wyeth, Daiichi Sankyo, Bristol-Myers Squibb, Bayhill Th erapeutics, LipoScience, MannKind, Veritas, MicroIslet, GlaxoSmithKline, Abbott, Exsulin a GI Dynamics a grantové podpory od společností Amylin, Novo Nordisk, Medtronic, Eli Lilly, Novartis, Tolerex, Osiris, Halozyme, Pfizer, Hoff mann-La Roche, InterKrin, Merck, Sanofi -Aventis, Dexcom, Johnson & Johnson, Bristol-Myers Squibb a Fujisawa, akciové podíly firmy Insulet a expertní služby pro Novo Nordisk. Dr. Gerstein získal honoráře za konzultace od společností Sanofi -Aventis, GlaxoSmithKline, Eli Lilly, Novo Nordisk, AstraZeneca, BristolMyers Squibb, Roche, Medtronic, Merc, Bayer, Bioavail, JanssenOrtho, grantové podpory od společností Sanofi -Aventis, GlaxoSmithKline, Novo Nordisk, Merck, Pronova a Roche a honoráře za přednášky od společností Sanofi -Aventis, GlaxoSmithKline, Solvay, Boehringer Ingelheim, Servier, Bayer, Eli Lilly, Novo Nordisk a Takeda; Dr. Probstfield získal grantovou podporu od společností Sanofi -Aventis, Boehringer Ingelheim a Abbott.
Dr. Grimm obdržel honoráře za konzultace a přednášky a grantové podpory od společností Pfizer, Merck a Novartis, honoráře za konzultace a přednášky od společnosti Takeda a honoráře za přednášky od společnosti AstraZeneca, Forest Laboratories a Schering Plough. Dr. Bigger honoráře za konzultace od společností Merck a Roche. Dr. Goff honoráře za konzultace od společnosti Takeda a grantovou podporu od společnosti Merck. Dr. Cushman dostal honoráře za konzultace od společností Novartis, Takeda, Sanofi -Aventis, Bristol-Myers Squibb, King, Daiichi Sankyo, Gilead, Th eravance, Pharmacopeia a Sciele a grantovou podporu od společností Novartis, GlaxoSmithKline a Merck. Žádný další konfl ikt zájmů relevantní ve vztahu k tomuto článku nebyl uveden. Prohlášení o konfl iktu zájmů jednotlivých autorů naleznete spolu s plným textem článku na NEJM.org.

PŘÍLOHA

Pracoviště členů redakční skupiny: Department of Medicine, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York (H.N.G.); Memphis Veterans Aff airs Medical Center, Memphis (M.B.E., W.C.C); Department of Public Health Sciences (L.C.L., D.C.G., R.P.B.) a Preventive Cardiology Program (J.R.C.), Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC; University of Toronto, Toronto (L.A.L.); Naval Medical Center, San Diego, CA (P.L.); Departments of Biostatistics and Epidemiology, Columbia University Mailman School of Public Health, New York (W.T.F); Division of Endocrinology, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill (J.B.B.); Department of Medicine and the Population Health Research Institute, McMaster University, Hamilton, ON, Canada (H.C.G.); University of Washington, Seattle (J.P.); Berman Center for Outcomes and Clinical Research, Minneapolis (R.H.G.); Departments of Medicine and Physiology and Biophysics, Case Western Reserve University, Cleveland (F.I.-B.); Division of Cardiology, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York (J.T.B.); National Heart, Lung and Blood Institute, Bethesda, MD (D.G.S.-M.).

LITERATURA

1. Almdal T, Scharling H, Jensen JS, Vestergaard H. The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke, and death: a populationbased study of 13,000 men and women with 20 years of follow-up. Arch Intern Med 2004;164:1422-6.

2. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16: 434-44.

3. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34.

4. Miettinen H, Lehto S, Salomaa V, et al. Impact of diabetes on mortality after the first myocardial infarction. Diabetes Care 1998;21:69-75.

5. Chahil TJ, Ginsberg HN. Diabetic dyslipidemia. Endocrinol Metab Clin North Am 2006;35:491-510.

6. Turner RC, Millns H, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ 1998;316:823-8.

7. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005-16.

8. Shepherd J, Barter P, Carmena R, et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care 2006; 29:1220-6.

9. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-96.

10. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Aff airs high-density lipoprotein intervention trial (VA-HIT). Arch Intern Med 2002;162:2597-604.

11. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:1849-61. [Errata, Lancet 2006;368: 1415, 1420.]

12. Scott R, O'Brien R, Fulcher G, et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care 2009;32:493-8.

13. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317:1237-45.

14. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study. Circulation 2000;102:21-7.

15. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999;341:410-8.

16. Buse JB, Bigger JT, Byington RP, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and methods. Am J Cardiol 2007;99:21i-33i.

17. Goff DC Jr, Gerstein HC, Ginsberg HN, et al. Prevention of cardiovascular disease in persons with type 2 diabetes mellitus: current knowledge and rationale for the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol 2007;99:4i-20i.

18. Ginsberg HN, Bonds DE, Lovato LC, et al. Evolution of the lipid trial protocol of the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol 2007;99:56i-67i.

19. Cushman WC, Grimm RH Jr, Cutler JA, et al. Rationale and design for the blood pressure intervention of the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol 2007;99:44i- 55i.

20. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

21. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-97.

22. Genest J, Frohlich J, Steiner G. Effect of fenofibrate-mediated increase in plasma homocysteine on the progression of coronary artery disease in type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2004;93:848-53.

23. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glo merular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:461-70.

24. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study: implications for treatment. Circulation 1992;85:37-45.

25. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-39. [Erratum, Circulation 2004;110:763.]

26. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Circulation 2002;106:1024-8.

27. Jones PH, Davidson MH. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate + statin versus gemfibrozil + any statin. Am J Cardiol 2005;95:120-2.

28. Bergman AJ, Murphy G, Burke J, et al. Simvastatin does not have a clinically significant pharmacokinetic interaction with fenofibrate in humans. J Clin Pharmacol 2004;44:1054-62.

Autoři studie ACCORD*

---

Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus From N Engl J Med 2010;362:1563-1574. Translated and reprinted with permission of the Massachusetts Medical Society.
Copyright c 2010 Massachussetts Medical Society. All rights reserved.

Tento článek (10.1056/NEJMoa1001282) byl na internetové adrese NEJM.org zveřejněn 14. března 2010 a aktualizován 18. března 2010.

Za obsah a integritu tohoto sdělení zodpovídají členové redakční skupiny (Henry N. Ginsberg, M.D., Marshall B. Elam, M.D., Laura C. Lovato, M.S., John R. Crouse III, M.D., Lawrence A. Leiter, M.D., Peter Linz, M.D., William T. Friedewald, M.D., John B. Buse, M.D., Ph.D., Hertzel C. Gerstein, M.D., Jeff rey Probstfield, M.D., Richard H. Grimm, M.D., Ph.D., Faramarz Ismail-Beigi, M.D., Ph.D., J. Thomas Bigger, M.D., David C. Goff , Jr., M.D., Ph.D., William C. Cushman, M.D., Denise G. Simons-Morton, M.D., Ph.D., Robert P. Byington, Ph.D.) prohlašují zodpovědnost za integritu tohoto sdělení.

Adresa pro korespondenci: Dr. H. N. Ginsberg, Department of Medicine, Columbia University College of Physicians and Surgeons, Rm. PH 10-305, New York, NY 10032.
E-mail: hng1@columbia.edu.

---

* Seznam investigátorů studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) je uveden v části 20 Přílohy 1, dostupné spolu s plným textem tohoto článku na NEJM.org. Seznam členů redakční skupiny a jejich pracovišť je uveden v příloze tohoto článku.

---



ABSTRACT

Background

We investigated whether combination therapy with a statin plus a fibrate, as compared with statin monotherapy, would reduce the risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus who were at high risk for cardiovascular disease.

Methods

We randomly assigned 5518 patients with type 2 diabetes who were being treated with open-label simvastatin to receive either masked fenofibrate or placebo. The primary outcome was the first occurrence of nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or death from cardiovascular causes. The mean follow-up was 4.7 years.

Results

The annual rate of the primary outcome was 2.2% in the fenofibrate group and 2.4% in the placebo group (hazard ratio in the fenofibrate group, 0.92; 95% confidence interval [CI], 0.79 to 1.08; P = 0.32). Th ere were also no significant diff erences between the two study groups with respect to any secondary outcome. Annual rates of death were 1.5% in the fenofibrate group and 1.6% in the placebo group (hazard ratio, 0.91; 95% CI, 0.75 to 1.10; P = 0.33). Prespecified subgroup analyses suggested heterogeneity in treatment effect according to sex, with a benefit for men and possible harm for women (P = 0.01 for interaction), and a possible interaction according to lipid subgroup, with a possible benefit for patients with both a high baseline triglyceride level and a low baseline level of high-density lipoprotein cholesterol (P = 0.057 for interaction).

Conclusions

The combination of fenofibrate and simvastatin did not reduce the rate of fatal cardiovascular events, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke, as compared with simvastatin alone. Th ese results do not support the routine use of combination therapy with fenofibrate and simvastatin to reduce cardiovascular risk in the majority of high-risk patients with type 2 diabetes. (ClinicalTrials.gov number, NCT00000620.)

Zdroj: Medicína po promoci