Ve vývoji je téměř tisíc biologik

Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) vydal zprávu o stavu ve vývoji biologických léků (Medicines in Development – Biologic, 2013 Report). Udává, že v současnosti je ve vývoji 907 přípravků, při jejichž výrobě se používají biotechnologické postupy a které by měly být určeny pro léčbu více než stovky nemocí.

Biotechnologické (biologické) léky se užívají v léčbě lidských nemocí od 80. let minulého století, ale k rozmachu biotechnologií a rozšíření spektra typů produktů dochází až ve třetím tisíciletí. Díky pokrokům ve výzkumu genů na molekulární úrovni se daří budovat personalizovanou medicínu na základě diagnostiky „biomarkerů“, které nejsou jen specifické pro určité onemocnění, ale pro chorobu konkrétního pacienta. Biomarkery mohou mít prediktivní hodnotu pro určitý typ léčby, ale umožňují sledovat i účinnost léčby.

K produktům biologické léčby nepatří už jen rekombinantní inzuliny a hormony, ale velké množství monoklonálních protilátek, vakcín (včetně terapeutických), zpracované krevní deriváty, genová a buněčná terapie. O tom svědčí to, že značná část vyvíjených přípravků se již dostala do fáze III klinických studií.

Mezi vyvíjenými léky jsou například antisense léky (viz dále), geneticky modifikované viry (pro léčbu melanomu), další monoklonální protilátky pro léčbu astmatu, rekombinantní fuzní protein k léčbě diabetu 2. typu a mnoho dalších.

Moderní genová diagnostika za pomocí výpočetní technologie umožňuje rychle určit vadný gen, který je příčinou defektních proteinů (enzymů), a tím vytipovat cíl pro vývoj biotechnologické léčby v mnoha oborech lidské medicíny. Biotechnologické postupy jsou velmi složité, komplexní a citlivé. I malá změna (například v teplotě) má velký vliv na výsledný produkt. Proto není zcela jednoduché vyrábět „kopie“ biotechnologických léků (biosimilars).

Pokrok díky technologiím

Bioinformatika používá matematické modely k simulaci chování živých systémů. Příklad nejjednoduššího využití bioinformatiky je vytvoření a udržování databáze genů a sekvencí DNA. Avšak tato metoda umí také popsat molekulární signální dráhu nemoci, najít pravděpodobnou odpověď genů na podání léku, zobrazit trojrozměrnou strukturu bílkovin i navrhnout mechanismus působení nového léku.

Biomarkery jsou snadno detekovatelné znaky charakteristické pro určité onemocnění nebo chorobu u konkrétního pacienta. Mnohdy je jejich pozitivita první známkou onemocnění, biomarkery molekulárního charakteru jsou prediktory a monitory účinnosti léčby. Na biomarkerech je založena personalizovaná medicína.

Molekulární zacílení umožňuje léčebně ovlivnit jen patologicky změněné struktury bez poškození funkce zdravých buněk.

Nanotechnologie umožňují vývoj mikroskopických částic, které mají uplatnění jak v diagnostice, tak léčbě. Například zlatem potažené „nano‑skořápky“ jsou vychytávány nádorem, vstupují do jeho buněk, kde čekají na infračervený radiový signál, aby uvolnily pro buňku smrtelnou dávku tepelné energie.

Personalizovaná medicína neumožňuje jen vytipovat optimální lék, ale podle individuální genové mapy může předpovídat i dispozice k určitým onemocněním.

Milníky biologické léčby posledního desetiletí

Antiangiogeneze. Monoklonální protilátka blokující receptory pro cévní endoteliální růstový faktor (VEGFR) poprvé schválena pro léčbu kolorektálního karcinomu.

Anticytokinová léčba. Monoklonální protilátka zaměřená proti cytokinům IL‑12 a IL‑23, které mají značný podíl na rozvoji psoriázy.

Rekombinantní vakcíny pro prevenci infekce lidskými papilomaviry (typ 16 a 18), a tím i pro prevenci 93 % karcinomů děložního hrdla.

První nová terapeutická třída zvaná autologní buněčná imunoterapie se používá pro refrakterní karcinom prostaty, který nereaguje na hormonální léčbu. Léčebný postup je navržen tak, aby vyvolal imunitní reakci proti prostatické kyselé fosfatáze (PAP), jejíž gen je zvýšeně exprimován u většiny nádorů prostaty. Každá dávka je vyráběna z vlastních mononukleárů z pacientovy periferní krve, které jsou inkubovány v přítomnost antigenu PAP, což vede k senzibilizaci buněk. Po jejich aplikaci do krevního řečiště je navozena imunitní reakce proti buňkám s exprimovaným genem PAP.

Specifický inhibitor stimulátoru B‑lymfocytů, první látka k léčbě lupus erythematodes po padesáti letech. Stimulátor B‑lymfocytů (BLyS) byl objeven jako látka, která se přirozeně vyskytuje v lidském organismu a jejíž vysoká koncentrace má souvislost s aktivitou lupusu. Monoklonální protilátka se po intravenózním podání váže na stimulátor B‑lymfocytů, čímž je zabráněno aktivitě B‑lymfocytů. Používá se v kombinaci s dalšími typy léčby.

Konjugovaná monoklonální protilátka, která plní funkci nosiče k specifickému (patologickému) cíli. Používají se v léčbě hodgkinského lymfomu a systémového anaplastického velkobuněčného lymfomu (ALCL). Monoklonální protilátka se váže na povrchový antigen CD30 a druhá komponenta přípravku se uvolní až po navázání a pak působí cytotoxicky.

Co nás čeká?

V tisícovce chystaných biologických překvapení z laboratoří farmaceutických společností je více než 300 monoklonálních protilátek (mAb) a 250 vakcín. Do současnosti však byly schváleny k použití celkem necelé čtyři desítky monoklonálních protilátek především k cílené protinádorové léčbě a k terapii některých autoimunních onemocnění (idiopatické střevní záněty, revmatoidní artritida).

Monoklonální protilátky budoucnosti:

\\ mAb blokující cytokin IL‑13, což je messenger spouštěčů zánětlivé reakce; po jejich aplikaci se předpokládá snížení rizika astmatu a některých dalších respiračních onemocnění.

\\ mAb proti B‑lymfocytům pro blokádu tvorby protilátek v léčbě autoimunních onemocnění.

\\ mAb blokující interleukin 17, což je klíčový zánětlivý cytokin při vzniku a trvání psoriázy.

\\ mAb působící proti interleukinu 6α, signálnímu proteinu v regulaci imunitní a zánětlivé odpovědi spojené s revmatickou artritidou; příslušná mAb přerušuje signální dráhu interleukinu 6 vazbou na jeho receptor.

\\ mAb pro regeneraci míšních nervů po jejich akutním traumatickém poškození; monoklonální protilátka neutralizuje protein, který blokuje růst nervových vláken.

Antisense

Třetí generace antisense léků, která je ve vývoji, se zaměřuje na terapii lymfomů. Inhibuje produkci proteinů, jež hrají významnou roli v angiogenezi, buněčném metabolismu, proliferaci, invazi i buněčné smrti.

RNAi – interference RNA

Nové léky na bázi RNAi by měly obnovovat funkci dystrofinu, což je protein svalové tkáně (kosterní k srdeční), který však chybí u pacientů s Duchenneovou muskulární dystrofií a u dalších genetických onemocnění (jako je Beckerova muskulární dystrofie nebo dilatační kardiomyopatie). Časné fáze klinických studií prokazují, že se u nemocných s Duchenneovou dystrofií zvýšilo množství dystrofinu ve svalech a zlepšila chůze.

Terapeutické vakcíny

Pro léčbu melanomu se zkouší vakcína na základě geneticky modifikovaného viru, který se replikuje selektivně v nádorových buňkách a exprimuje geny pro protein, jenž stimuluje imunitní odpověď proti nádoru. To vede k zániku nádorové buňky. Vakcína se aplikuje přímo do nádoru.

Vakcíny, které „učí“ imunitní systém rozeznat nádorové buňky. Jde o kombinaci nádorových antigenů, které mají podobu rekombinantních proteinů a adjuvantních látek, jež stimulují imunitní odpověď vůči nádorovým buňkám.

Kmenové buňky

Transplantace vlastních buněk kostní dřeně do srdečních tkání za účelem regenerace myokardu.

Genová léčba

Viry (AAV, adeno‑associated virus) jsou použity jako vektor genu pro neurturin, u něhož se předpokládá schopnost obnovit a udržet funkci buněk u Parkinsonovy choroby a ochránit buňky před další degenerací.

Průlomově nový cíl – LDL cholesterol

Biologika se „historicky“ používají v léčbě nádorů a k ovlivnění imunitní odpovědi v dermatologii, revmatologii a gastroenterologii. Okrajově se používají v oftalmologii. V současnosti jsou však zkoumána první biologika pro léčbu hypercholesterolémie.

Nejnadějnější novou skupinou jsou inhibitory PCSK‐9. V roce 2003 byl u pacientů s velmi nízkými koncentracemi LDL cholesterolu popsán gen pro enzym proprotein konvertázu a subtilisin/ keksin typ 9 (PCSK‐9). Jde o bílkovinu produkovanou hepatocyty a částečně také enterocyty, která se váže na LDL receptory a umožňuje jejich degradaci lyzozomy. Inhibicí PCSK‐9 dochází k tomu, že LDL receptory nejsou degradovány, ale naopak po internalizaci do cytoplazmy se jich část vrací vně buněčné membrány a může nadále vychytávat LDL cholesterol. Nyní se zkoumají ve fázi II až III klinických studií monoklonální protilátky proti PCSK‐9, které snižovaly koncentraci LDL částic až o 63 procent. Cílovou skupinou pro tuto léčbu budou pacienti netolerující statiny, heterozygotní a pravděpodobně i homozygotní pacienti s familární hypercholesterolémií a osoby s vysokým kardiovaskulárním rizikem, u nichž se nedaří dosahovat cílových hodnot LDL cholesterolu jinou dostupnou léčbou.

Mipomersen je první schválený parenterální přípravek pro léčbu familiární monozygotní hypercholesterolémie (v USA, v EU na schválení čeká) ze skupiny antisense léků. Jde o komplementární sekvenci oligonukleotidů k mRNA pro apo‑lipoprotein B, čímž se zabrání translaci a sníží se výroba apo‑lipoproteinu B v játrech. Z nežádoucích účinků převládá jen místní reakce (zarudnutí v místě vpichu), kterou pacienti ve vysokém kardiovaskulárním riziku snášeli velmi dobře.

Kdo to zaplatí?

Ani v USA není financování farmaceutického výzkumu zcela bez problémů. Vývoj nového léku v současnosti stojí kolem 1,2 miliardy USD a trvá 10 až 15 let. Kromě biologik se vyvíjí a zkouší asi 4 000 nových přípravků, což v souhrnu znamená, že od roku 2000 bylo investováno do výzkumu více než 500 miliard USD (a schváleno pře 300 léků za posledních 10 let).

Aby se zajistil výzkum i dostupnost nové moderní a drahé léčby pro co nejvíce pacientů, bude v budoucnosti nutná spolupráce více sektorů. Kromě biotechnologických společností by podle možností měly přispět vlády, akademická centra i neziskové organizace.

Zdroj: Medical Tribune