Vliv vysokodenzitního lipoproteinu na aterogenezi a vzestup jeho koncentrace vyvolaný inhibicí proteinu CETP - komentář

Souhrn

Nízká plazmatická koncentrace HDL cholesterolu představuje nezávislý rizikový faktor pro kardiovaskulární onemocnění. Farmakoterapie zvyšující koncentraci HDL se proto jeví jako vhodná cesta ke snížení reziduálního rizika, které přetrvává po úpravě zvýšených hodnot LDL podle platných směrnic. Vysoká koncentrace HDL však není vždy spojena s dobrými funkčními vlastnostmi, především s účinným zpětným transportem cholesterolu. Různé strukturální změny mohou způsobit, že částice HDL mají prozánětlivé účinky. Mírného vzestupu plazmatické koncentrace HDL lze dosáhnout změnami životního stylu. Z léčiv zvyšují koncentraci HDL především fibráty a deriváty kyseliny nikotinové. Intervenční studie dosud neumožňují definitivní závěr o významu farmakoterapeutického ovlivnění HDL v prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Jako nová farmakologická intervence zvyšující plazmatickou koncentraci HDL se jeví inhibice proteinu CETP, který zprostředkuje výměnu triglyceridů a esterů cholesterolu mezi lipoproteinovými frakcemi. Inhibice CETP má za následek výrazný vzestup plazmatické koncentrace HDL. Probíhající studie mají za úkol zjistit, zda farmakologická inhibice CETP může být z klinického hlediska prospěšná.

Resümee

Eine niedrige HDL‑Plasmakonzentration ist ein unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor. Eine medikamentöse HDL‑Steigerung ist daher ein attraktiver Ansatz zur Reduktion des trotz leitliniengerechter LDL‑Senkung verbleibenden Risikos. Hohe HDL‑Plasmakonzentrationen können allerdings nicht immer mit einer guten Funktionalität und einem effizienten Cholesterinrücktransport gleichgesetzt werden. Verschiedene strukturelle Veränderungen können zur Entstehung pro‑inflammatorischer HDL‑Partikel führen. Lebensstiländerungen führen zu einer moderaten Erhöhung der HDL‑Konzentration. HDL‑steigernde Medikamente sind Fibrate und Nikotinsäurederivate. Interventionsstudien zur medikamentösen HDL‑Steigerung liefern bislang kontroverse Ergebnisse. Ein neuer Therapieansatz zur HDL‑Steigerung ist die Hemmung des Cholesterylester‑Transferproteins (CETP). CETP vermittelt den Austausch von Triglyceriden und Cholesterinestern zwischen den Lipoproteinfraktionen. Eine Hemmung des CETP führt zu einer deutlichen Steigerung der HDL‑Konzentration. Die Ergebnisse laufender Studien sind wichtig um zu beurteilen, ob Patienten von einer pharmakologischen Hemmung des CETP profitieren können.

KOMENTÁŘ

Doc. MUDr. Tomáš Štulc, Ph.D. 3. interní klinika 1. LF UK a V FN, Praha

Není snad účinnější způsob, jak snížit kardiovaskulární riziko, než léčit hypercholesterolémii podáváním statinů. Dyslipidémie jsou však komplexnější onemocnění než jen samotná hypercholesterolémie a ani účinné snížení LDL cholesterolu neodstraní riziko, které je vá záno na zvýšené koncentrace triglyceridů a nízkou hodnotu HDL cholesterolu. Komentovaný článek se věnuje problematice nízké koncentrace HDL cholesterolu a možnostem jejího zvýšení. Popisuje omezené možnosti, které v tomto směru zatím máme, a pojednává o významu nové lékové skupiny inhibitorů CETP (cholesterol ester transfer protein), které zvyšují koncentraci HDL cholesterolu více než kterýkoli z dosud dostupných prostředků.

Inhibitory CETP zvyšují koncentraci HDL cholesterolu o desítky procent (některé i o více než 100 %); navíc též vedou k mírnějšímu snížení hodnot LDL cholesterolu. Byly proto pochopitelně považovány za velmi slibná léčiva a jejich význam byl již předem srovnáván s výsledkem zavedení statinů.

Bylo proto zcela nečekaným překvapením, když torcetrapib - první zástupce této skupiny - vedl ve studii ILLUMINATE1 ke zvýšení kardiovaskulárního rizika o 25 % a především celkové mortality téměř o 60 % (viz rámeček). Studie byla z tohoto důvodů v roce 2006 předčasně ukončena po 1,5 roce trvání. Uspokojivé vysvětlení těchto překvapivých škodlivých účinků torcetrapibu zatím nemáme.

I když byl vývoj torcetrapibu pochopitelně zastaven, další léčiva z této skupiny - anacetrapib a dalacetrapib - jsou stále ve fázi klinického testování. Výsledky studie ILLUMINATE proto neztratily nic ze svého významu. Zůstává totiž zcela nejasné, zda jsou popsané škodlivé účinky vázány na samotnou molekulu torcetrapibu, nebo zda se jedná o vlast nost celé skupiny inhibitorů CETP.

Autoři komentovaného článku se ve shodě s převažujícím názorem domnívají, že jde o specifi cký výsledek molekuly torcetrapibu. Jako hlavní příčinu zvýšeného kardiovaskulárního rizika uvádějí mírný vzestup krevního tlaku, zřejmě v důsledku zvýšení koncentrace aldosteronu - což je účinek, který ostatní inhibitory CETP nemají. S jistou opatrností proto uzavírají, že inhibitory CETP zůstávají slibným prostředkem ke snížení kardiovaskulárního rizika. Příčinami zvýšení celkové mortality (které bylo podstatně větší a jistě též významnější) se ve svém textu nezabývají vůbec.

Škodlivé účinky torcetrapibu: vysvětlení možná a nemožná

Ve skutečnosti je zcela nepravděpodobné, že mírný vzestup krevního tlaku při užívání torcetrapibu by mohl vysvětlit zvýšení kardiovaskulárního rizika. Koneckonců - vliv torcetrapibu na krevní tlak byl znám již z předchozích studií a právem se předpokládalo, že tento nepříznivý účinek bude výrazně převážen příznivým vlivem na lipidogram. Údaje z epidemiologických i intervenčních studií nám umožňují dosti přesně předpovědět vliv změn krevního tlaku, LDL i HDL cholesterolu na výskyt kardiovaskulárních příhod. Vzestup systolického krevního tlaku o 10 mm Hg je spojen se zvýšením kardiovaskulárního rizika o 20-35 %, pokles LDL cholesterolu o 1 % souvisí se snížením rizika o 1 % a vzestup HDL cholesterolu o 1 % je spojen se snížením rizika o 2-3 %. Podívejme se proto, jakou část překvapivých výsledků studie ILLUMINATE lze vysvětlit zvýšením krevního tlaku po užívání torcetrapibu.

Rozdíl v hodnotách krevního tlaku o 4,5/2,1 mm Hg může vysvětlit vze stup kardiovaskulárního rizika nejvýše o 10-15 %; buďme však skeptiky a počítejme se zvýšením o 25 %. Na druhé straně - snížení LDL cholesterolu o 28 % by mělo snížit riziko o 28 %, a zvýšení HDL cholesterolu o 70 % přinejmenším o dalších 70 %. Změny lipidogramu by tedy teoreticky měly snížit kardiovaskulární riziko téměř k nulovým hodnotám, buďme však i zde skeptiky a předpokládejme snížení rizika pouze o 50 %.

V celkovém součtu tedy - vzestup kardiovaskulárního rizika v důsledku zvýšení krevního tlaku (+ 25 %) a současně snížení rizika v důsledku zlepšení lipidogramu (- 50 %) by měly v konečném důsledku vést ke snížení kardiovaskulárního rizika přinejmenším o 25 %.

Proti skutečnému výsledku studie (zvýšení rizika o 25 %) se tedy očekávané hodnoty liší nejméně o 50 %. Je proto zřejmé, že samotné zvýšení krevního tlaku po torcetrapibu nemůže vysvětlit většinu jeho škodlivých kardiovaskulárních účinků. Je také téměř vyloučeno, že by většina těchto škodlivých účinků byla vysvětlitelná mírným poklesem kalémie (o 0,14 mmol/l) nebo koncentrace bikarbonátu (o 0,35 mmol/l), jak je někdy uváděno.

Objevily se také spekulace, že zvýšení kardiovaskulárního rizika může souviset s proaterogenním působením HDL částic, ovlivněných torcetrapibem, ale jakékoli věcné doklady v tomto směru však chybějí. Na základě dosavadních znalostí lze také jen těžko předpokládat, že změna funkčních vlastností HDL částic ovlivní výskyt kardiovaskulárních příhod o 50 %. Zdá se proto logické předpokládat, že škodlivé kardiovaskulární účinky torcetrapibu jsou alespoň částečně způsobeny nějakým dalším, na inhibici CETP nezávislým mechanismem.

Ještě výraznější a jistě také závažnější je zvýšení mortality po užívání torcetrapibu. Nekardiovaskulární mortalita se navíc zvýšila podstatně více než kardiovaskulární; zvýšení nekardiovaskulárních úmrtí šlo výhradně na vrub nádorových a infekčních onemocnění. Pro tento účinek již postrádáme jakékoli - byť jen hypotetické - vysvětlení.

Někteří autoři naznačují možnou souvislost s porušenou imunomodulační funkcí HDL částic ovlivněných torcetrapibem - jedná se však pouze o spekulaci, navíc nepříliš věrohodnou. Nikdy nebyl popsán natolik výrazný význam HDL v regulaci imunitních funkcí a buněčné proliferace, aby mohl vysvětlit ovlivnění mortality na infekce a nádory o desítky procent. I zde je proto nutné předpokládat nějaké přímé, na inhibici CETP nezávislé účinky torcetrapibu.

Je tedy zcela zřejmé, že většinu závažných škodlivých účinků torcetrapibu mírným zvýšením krevního tlaku vysvětlit nelze. Tyto účinky jsou proto zřejmě způsobeny jednak významným narušením funkce HDL částic ovlivněných torcetrapibem, a dále přímým, na HDL nezávislým působením torcetrapibu.

Žádné konkrétní experimentální výsledky, které by mechanismus škodlivých účinků torcetrapibu alespoň částečně vysvětlovaly, však zatím nejsou k dispozici. Zřejmě je také velmi obtížné tyto účinky zkoumat, protože preklinické studie žádný signál podobných rizik nepřinesly. Je proto možné, že účinky torcetrapibu jsou alespoň částečně druhově specifi cké - u lidí a experimentálních zvířat se mohou podstatně lišit.

Inhibitory CETP: nadějné vyhlídky, nebo jen přání otcem myšlenky?

První a dosud jediný inhibitor CETP, se kterým máme klinické zkušenosti, zvyšoval kardiovaskulární riziko a celkovou mortalitu. Byl to nález překvapivý, protože jsme očekávali naprostý opak. K vysvětlení tohoto překvapivého výsledku máme několik nepřesvědčivých spekulací a téměř žádné konkrétní podklady. Nevíme tedy ani, jestli škodlivé účinky jsou specifické pro samotnou molekulu torcetrapibu, nebo zda jde o vlastnost celé skupiny inhibitorů CETP. Aniž bychom tedy tušili, proč torcetrapib selhal, zkoušíme jiné látky z této skupiny a očekáváme, že na rozdíl od torcetrapibu budou kardiovaskulární riziko (a snad i úmrtnost) snižovat.

Každou kontroverzní situaci nebo výsledek lze podat mnoha způsoby a předchozí odstavec záměrně staví problematické aspekty vývoje nových inhibitorů CETP do velmi ostrého světla. Přesto je snad přiměřenější než neurčitý a málo podložený názor autorů komentovaného článku, že nepříznivé výsledky torcetrapibu lze pravděpodobně vysvětlit specifickými účinky tohoto léčiva.

Selhání torcetrapibu rozhodně nemusí znamenat, že další inhibitory CETP se nemohou osvědčit. Medicína je plná dobrých i horších překvapení, která ukazují, že žádné výsledky preklinických studií, ani žádné teoretické předpoklady o mechanismu účinku jakékoli léčby neznamenají, že zkoumaný lék přinese očekávané výsledky. Čím dál tím více platí, že v konečné fázi rozhodují pouze výsledky klinických studií. Z tohoto hlediska může být dobře, že celá skupina inhibitorů CETP nebyla zbytečně odepsána a že jsou zkoumány další látky z této skupiny.

Střízlivě nahlíženo se však přesto zdá, že naděje těchto léčiv jsou spíše omezené. Bylo by snazší věřit v jejich úspěch, kdybychom znali mechanismus škodlivých účinků torcetrapibu a kdybychom věděli, že ostatní zástupci této skupiny podobné účinky nemají. Ve stávající situaci by se mohlo zdát vhodnější vyjasnit uvedené nejasnosti experimentálními výzkumy dříve, než budou další inhibitory CETP pokračovat ve fázi klinického zkoušení. Vhodnější nejen z ekonomického pohledu (protože studie morbidity a mortality jsou mimořádně nákladné), ale také z hlediska zodpovědnosti vůči pacientům, kteří jsou do studií s novými inhibitory CETP zařazováni.

LITERATURA

1. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109-2122.

Zdroj: Medicína po promoci