Výhody fixních kombinací v léčbě asthma bronchiale

Souhrn

V následujícím textu bude na podkladě výsledků osmi velkých studií s pacienty trpícími průduškovým astmatem (asthma bronchiale) zodpovězena otázka možné vyšší účinnosti léčby fixními kominacemi. Ve všech těchto studiích byly srovnány účinky fixní kombinace (tj. inhalačního β2‑agonisty s dlouhodobým účinkem – LA BA plus inhalačního kortikosteroidu – IKS) s volnou kombinací jednotlivých preparátů obsažených ve fixní kombinaci. Všechny tyto studie mají alespoň jeden další pro pacienty relevantní závěr (tab. 1, 2 a 3).

Resümee

Die Frage möglicher Wirksamkeitsvorteile der Fixkombination wird im Folgenden mit Hilfe der Ergebnisse von 8 großen Studien an Asthmapatienten beantwortet. In allen diesen Studien wurden die Effekte einer Fixkombination aus einem langwirksamen Beta‑2‑ Sympathomimetikum und einem inhalierbaren Kortikosteroid mit denjenigen der freien Kombination aus beiden Substanzgruppen verglichen. Alle diese Studien haben mindestens einen weiteren patientenrelevanten Endpunkt (Tab. 1, 2, 3).

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 1/2010, strana 58

Čtenářům našich stránek se omlouváme, ale licenční smlouva s našimi zahraničními zdroji nám nedovoluje publikovat plné verze převzatých článků na internetu. Děkujeme za pochopení.

Redakce

Literatura

1. Aubier M, Pieters WR, Schlösser NJ, Steinmetz KO . Salmeterol/ fluticasone propionate (50/500 microg) in combination in a D iskus inhaler (Seretide) is effective and safe in the treatment of steroid‑dependent asthma. Respir Med 1999;93: 876–884.

2. Bateman ED, Britton M, Carrillo J, Almeida J, Wixon C. Salmeterol/ Fluticasone combination inhaler: a new, effective and well tolerated treatment for asthma. Clin Drug Investig 1998;16:193–201.

3. Chapman KR, Ringdal N, Backer V, Palmqvist M, Saarelainen S, Briggs M. Salmeterol and fluticasone propionate (50/250 microg) administered via combination Diskus inhaler: as effective as when given via separate Diskus inhalers. Can Respir J 1999;6:45–51.

4. Huchon G, Magnussen H, Chuchalin A, Dymek L, Gonod FB, Bousquet J. Lung function and asthma control with beclometasone and formoterol in a single inhaler. Respir Med 2008 Oct 31. [Epub ahead of print].

5. Jenkins C, Kolarikova R, Kuna P et al. Efficacy and safety of high‑dose budesonide/formoterol (Symbicort) compared with budesonide administered either concomitantly with formoterol or alone in patients with persistent symptomatic asthma. Respirology 2006;11:276–286.

6. Rosenhall L, Elvstrand A, Tilling B et al. One‑year safety and efficacy of budesonide/formoterol in a single inhaler (Symbicort Turbuhaler) for the treatment of asthma. Respir Med 2003;97:702–708.

7. Van den Berg NJ, Ossip MS, Hederos CA , Anttila H, Ribeiro BL, Davies PI. Salmeterol/fluticasone propionate (50/100 microg) in combination in a D iskus inhaler (Seretide) is effective and safe in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2000; 30:97–105.

8. Zetterström O, Buhl R, Mellem H et al. Improved asthma control with budesonide/formoterol in a single inhaler, compared with budesonide alone. Eur Respir J 2001;18: 262–268.

Komentář

MUDr. Viktor Kašák
Oddělení respiračních nemocí, LERYMED spol. s r.o., Praha

Kontrolující (preventivní) inhalační antiastmatika představují nejúčinnější a nejvýznamnější léčiva ve farmakoterapii perzistujícího astmatu. Za tuto skupinu antiastmatik se v ekonomicky vyspělých zemích, kam se řadí i Česká republika, také vydá nejvíce finančních prostředků na léčbu astmatu. Druhou finančně nejnákladnější skupinou antiastmatik jsou antileukotrieny, které na českém trhu reprezentují dominující montelukast a zafirlukast.

Inhalační kortikosteroidy

V mezinárodních a národních doporučeních je hlavním cílem léčby astmatu dosáhnout a udržet astma pod kontrolou, která spočívá ve fundamentální kontrole zánětu v dýchacích cestách, redukci příznaků na minimum, vyhnutí se exacerbacím a zlepšení kvality života. Ve farmakoterapii preexistujících forem astmatu pacientů všech věkových skupin jsou inhalační kortikosteroidy lékem první volby. Pokud není nízkou dávkou inhalačního kortikosteroidu dosaženo kontroly astmatu, jsou přídavnými léky prvé volby inhalační ß2-agonisté s dlouhodobým účinkem (LABA), kam patří formoterol a salmeterol. Kombinace inhalačního kortikosteroidu a LABA je účinnější než samostatné zvýšení dávky inhalačního kortikosteroidu a samostatné zvýšení dávky inhalačního kortikosteroidu je méně účinné než kombinace inhalačního kortikosteroidu s ostatními kontrolujícími antiastmatiky.

Navzdory dostupnosti účinných kontrolujících antiastmatik i jejich kombinací má mnoho pacientů suboptimální kontrolu nad astmatem, jak prokázaly výsledky průzkumů ve světě i v České republice, což může být způsobeno jednak špatnou diagnózou astmatu, včetně chybného určení tíže astmatu i úrovně jeho kontroly, jednak nízkou adherencí pacientů k pravidelnému užívání profylaktické léčby. V minulosti bylo opakovaně prokázáno, že compliance pacientů s astmatem k dlouhodobé léčbě inhalačními kortikosteroidy se pohybuje pouze kolem 50 %.

Navíc při obtížích či při počínajících exacerbacích astmatu pacienti jednoznačně preferují zvyšování dávek bronchodilatancií a dávky inhalačních kortikosteroidů si nezvyšují nebo zvyšují až s prodlevou. Pokud jsou LABA podávána samostatně, nikoli ve stejném inhalačním systému společně s inhalačními kortikosteroidy, jako je tomu u fixní kombinace, pacienti s astmatem chybně preferují pravidelné podávání LABA před pravidelným podáváním inhalačních kortikosteroidů. Jak prokázala americká studie, ve které byl jako LABA používán salmeterol, může to být, zvláště u některých etnických skupin, nebezpečné.

Pokud není s LABA důsledně podáván inhalační kortikosteroid, může dojít ke zhoršení kontroly nad astmatem včetně vývoje těžkých exacerbací či ke zvýšenému počtu úmrtí souvisejících s astmatem, což vedlo k jednoznačnému doporučení podávat LABA vždy s inhalačním kortikosteroidem. Výjimkou je indikace LABA jako preventivních léků před námahou indukovaným bronchospasmem.

Léčba astmatu fixní kombinací

Farmakoterapie astmatu zažila v posledních 35 letech dva výrazné kvalitativní milníky, kterými bylo zařazení inhalačních kortikosteroidů do pravidelné léčby astmatu počátkem sedmdesátých let minulého století a vstup fixních kombinací (salmeterol/fluticason, resp. budesonid/ formoterol) do preventivní léčby před deseti lety. Jako poslední se zatím na trhu objevila fixní kombinace beclometason/formoterol a jsou připravovány a již klinicky zkoušeny i další fixní kombinace. Dnes je přesvědčivě dokázáno, že přidání LABA k inhalačním kortikosteroidům přináší zlepšení kontroly nad astmatem spočívající v redukci příznaků, zlepšení funkce plic, snížení počtu exacerbací a zlepšení kvality života.

Léčba fixními kombinacemi má ve světě i v České republice trvale vzrůstající trend. Fixní kombinace v léčbě astmatu přináší ve srovnání s podáváním inhalačních kortikosteroidů a LABA v oddělených inhalačních systémech, tj. ve volné kombinaci, řadu výhod. Kontroly nad astmatem je dosaženo menší dávkou inhalačního kortikosteroidu, dále je zajištěno, že LABA nebudou podávána samostatně a že nedojde k přerušení léčby inhalačním kortikosteroidem, je zvýšena compliance a adherence k léčbě, neboť fixní kombinace pacientům více vyhovuje. I z ryze farmakoekonomického hlediska je poměr cena/účinek fixní kombinace ve srovnání s volnou kombinací výhodnější.

Všechny tři fixní kombinace splňují podmínku, aby byly ve srovnání se svými monokomponentními přípravky bioekvivalentní a aby mezi jednotlivými komponentami fixní kombinace nedocházelo k farmakokinetickým interakcím. Z hlediska farmakodynamického je prokázaná synergie účinku inhalačního kortikosteroidu plus LABA efektem třídy, což znamená, že mechanismus synergie, který byl prokázán in vitro, in vivo i klinickými studiemi, platí pro všechny tři fixní kombinace. Kortikosteroidy příznivě zasahují do působení ß2-agonistů tím, že zvyšují syntézu ß2-receptorů a zároveň snižují receptorovou desenzitizaci pro ß2-agonisty.

LABA aktivují kortikosteroidní receptor, který je vázaný v cytosolu v inaktivní formě v multiproteinovém komplexu. Tím je usnadněn vznik aktivního komplexu kortikosteroid-kortikosteroidní receptor za přítomnosti menšího množství kortikosteroidu. LABA zvyšují translokaci komplexu kortikosteroid-kortikosteroidní receptor do jádra buňky, kde dochází k uplatnění kortikosteroidu při genové transkripci, a navíc zvyšují rezidenční čas komplexu kortikosteroid-kortikosteroidní receptor v buněčném jádru. Podávání inhalačního kortikosteroidu spolu s LABA nebo spolu s teofyliny hraje důležitou roli pro potlačení sekundární kortikorezistence, jež často vzniká u pacientů s astmatem, kteří kouří (což je 20-40 % astmatické populace). U těchto pacientů dochází ke snížení účinnosti důležitého enzymu HDAC2 (histon deacetylázy2), který je nezbytný pro zastavení acetylace histonů a následně k zastavení produkce prozánětlivých genů. Fixní kombinace umožňuje i z hlediska plicní depozice homogenizaci komplementárního účinku obou léčiv. Fixní kombinace byly nejprve podávány v pravidelném režimu v léčbě středně těžkého a těžkého perzistujícího astmatu a aktuálně inovovaný dokument GINA preferuje podávání kombinace inhalačního kortikosteroidu plus LABA na třetím stupni farmakoterapie. Fixní kombinace salmeterol/fluticason a formoterol/budesonid se aplikují pomocí inhalačních systémů pro práškovou formu léčiva - PDI (Diskus, resp. Turbuhaler), fixní kombinace beclometason/ formoterol se aplikuje pomocí aerosolového dávkovače (MDI). I fixní kombinace salmeterol/fluticason jsou v ČR registrovány ve třech různých silách (25/50 ug, 25/125 ug a 25/250 ug) aplikované pomocí MDI, ale jsou využívány jen okrajově u skupin pacientů, kteří nejsou schopni zvládnout inhalační techniku z PDI.

Léčba astmatu fixní kombinací budesonid/formoterol - konvenční a SMART režim podávání

Fixní kombinace budesonid/formoterol v dávkách 100/6 ug, 200/6 ug, 400/12 ug v režimu konvenčního (fixního) dávkování má výše popsaná společná pozitiva fixních kombinací a navíc, díky formoterolu, rychlejší nástup účinku ve srovnání s fixní kombinací salmeterol/fluticason. Fixní kombinace budesonid/formoterol v dávkách 100/6 ug a 200/6 ug spojuje farmakologické i klinické přednosti a výhody formoterolu a budesonidu, které spočívají v rychlém nástupu účinku, v závislosti klinické odpovědi na zvyšování dávky, v dobré bezpečnosti a snášenlivosti i vyšších dávek kombinace a v možné flexibilitě dávkování, což dobře koresponduje s léčbou nemoci tak variabilní v čase, jakou je astma. V konvenčním nebo flexibilním režimu má farmakoterapeutická reakce na zhoršení astmatu stále prodlevu a není dostatečně využita "příležitost otevřeného terapeutického okna", kdy je možno okamžitým zvýšením dávky fixní kombinace zastavit rozvoj exacerbace, což mj. nabízí a umožňuje léčba fixní kombinací budesonid/ formoterol v režimu SMART (Symbicort Maintenance And Reliever Therapy). Koncept SMART nepřináší univerzální řešení farmakoterapie astmatu, ale představuje inovativní přístup, kdy zavedené a osvědčené molekuly léčiv (budesonid, formoterol) jsou podávány v zavedeném a osvědčeném inhalačním systému (Turbuhaler), ale v novém léčebném režimu. Je velmi pravděpodobné, že i fixní kombinaci beclometa son/formoterol bude možno podávat v obdobném terapeutické režimu, který byl v dosud nepublikovaných klinických studiích označen jako "MART".

Léčba astmatu fixní kombinací beclometason/formoterol

Nejmladší fixní kombinace beclometason/ formoterol v aerosolovém dávkovači (MDI) využívá hnací plyn HFA (hydrofluoroalkan) a technologii Modulite (MDI-HFA-Modulite), což umožňuje vytvořit velmi jemné inhalační částice o velikosti 1,4, resp. 1,5 um, s vysokou plicní depozicí respirabilní frakce (38,6, resp. 39,7 % podané dávky), což umožňuje snížit nominální dávku kortikosteroidu. Klinickými studiemi byla prokázána lepší kontrola příznaků astmatu ve srovnání s obdobnými dávkami léčivých látek podávaných odděleně i ekvivalence klinického účinku fixní kombinace beclometason/formoterol s fixní kombinací budesonid formoterol i s fixní kombinací salmeterol/fluticason. Fixní kombinace beclometason/formoterol je v dávce 100/6 ug již od roku 2007 v ČR zaregistrována pro léčbu osob starších než 18 let s diagnózou perzistujícího astmatu, u kterých monoterapií inhalačním kortikosteroidem nebylo dosaženo kontroly astmatu, ale zatím nedostala odpovídající finanční úhradu, proto se ve srovnání s oběma staršími fixními kombinacemi používá jen zanedbatelně.

Článek německého autora si klade za cíl nalézt odpověď na otázku, zda existují výhody léčby fixní kombinací dětských i dospělých pacientů s astmatem. K tomu jim slouží rozbor (neboť k metaanalýze má publikovaný článek opravdu daleko) výsledků osmi "velkých" studií, kde jsou porovnávány výsledky léčby fixní kombinací, volnou kombinací v dávkách odpovídajících dávkám komponent fixní kombinace a event. léčby samotným inhalačním kortikosteroidem, který je součástí fixní kombinace. Primárními i sekundárními sledovanými ukazateli ve studiích jsou funkce plic, užívání úlevové léčby, dávka inhalačního kortikosteroidu, četnost denních i nočních příznaků astmatu, kvalita života, čas do první exacerbace, celkový počet exacerbací a bezpečnost léčby. Společnou nevýhodou zmíněných komparovaných studií je jejich naprosto různorodé uspořádání, nízký počet osob zařazených do studií, sledování exacerbací jako nevhodně zvoleného ukazatele v krátkodobých tříměsíčních studiích a v neposlední řadě i nevhodná komparace různých inhalačních systémů použitých v dané studii. V případě fixní kombinace budesonid/formoterol není zmíněn ani komparován režim SMART, jehož přínos byl potvrzen výsledky mnoha randomizovaných klinických studií, včetně studií z reálné klinické praxe. Navíc řada studií zkoumajících přínos režimu SMART měla sofistikovanou farmakoekonomickou část. Autoři článku zmiňují, že cílem jejich rozboru nebylo prokázat výhody fixní kombinace, ale potvrdit regulačnímu (schvalovacímu) úřadu v Německu, že fixní a volné kombinace jsou rovnocenné. Autoři přesto došli k závěru, který je relevantní pro reálnou klinickou praxi, že fixní kombinace ve srovnání s volnou kombinací přinášejí výhody, které spočívají ve větší adherenci k léčbě, ve větší bezpečnosti a přece jen i ve větší účinnosti.

Relevantní farmakoekonomické závěry z rozboru naprosto chybějí.

Světový dokument vydávaný GINA konstatuje, že finanční náklady na léčbu astmatu jsou vysoké, avšak finanční náklady na léčbu astmatu, které není pod kontrolou, jsou ještě vyšší. To bude platit ve všech regionech, pokud se provede skutečně farmakoekonomické, nikoli "pseudofarmakoekonomické" zhodnocení léčby, které na různých úrovních přetrvává i v České republice.

Literatura

1. GINA Workshop Report - Revised 2009. Dostupný na www.ginasthma.org.

2. Diagnostika, prevence a léčba astmatu v Č eské republice - uvedení globální strategie do praxe ČIPA, Jalna, 2008, 119 s.

3. Rabe KF, Adachi M, Lai CKW, et al. Worldwide severity and control of asthma in children and adults: the global Asthma Insights and Reality surveys. J Allergy Clin Immunol 2004;114:40-47.

4. Partridge MR, Molen T, Myrseth SE, Busse WW. Attitudes and actions of asthma patiens on regular maintenance therapy: the INSPIRE study. BMC Pulmonary Medicine 2000;6:13-20.

5. Kašák V, Feketeová E, Macháčková M, Blažková M. Analýza průzkumu chybovosti v užívání inhalačních systémů k aplikaci kontrolujících antiastmatik v léčbě pacientů s perzistujícím astmatem. Alergie 2008;9(Suppl 1):98-118.

6. Barnes PJ. Corticosteroid effects on cell signalling. Eur Respir J 2006;27:413-426.

7. Barnes PJ. Scientific rationale for using single inhaler for asthma kontrol. Eur Respir J 2007;29:587-595.

8. Kašák V. Budesonid/formoterol SMAR T (Symbicort Maintenance And Reliver Therapy) - nový koncept v léčbě astmatu. Farmakoterapie 2007;3:61-73.

9. Kašák V. Fixní kombinace beklometason dipropionát/ formoterol fumarát. Remedia 2009;14:64-68. 10. Reddel HK, Taylor RD, Bateman ED, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Asthma Control and Exacerbations. Am Respir Crit Care Med 2009;80:59-99.

Zdroj: Medicína po promoci