Zpráva z výročního sjezdu Evropské kardiologické společnosti 2013,Amsterdam, 31. 8. až 4. 9. 2013
Výroční sjezd Evropské kardiologické společnosti (ESC) se do Amsterdamu vrátil po třinácti letech. Staré, útulné a přehledné amsterdamské kongresové centrum RAI hostilo naposledy výroční kongres ESC v roce 2000. Tehdy již nestačilo na rychle se zvětšující počet účastníků, a proto muselo být přestavěno a významně zvětšeno, aby se do něho kongres ESC mohl vrátit. Přestavbou ovšem utrpěla jak útulnost, tak i přehlednost centra. Při letošním počtu bezmála 30 000 účastníků docházelo často k zácpám na pojízdných schodištích a chodbách. Rozhodně jsem nebyl sám, kdo měl občas problém najít ten správný přednáškový sál. A co se letos organizátorům vůbec nepovedlo, to byla registrace účastníků. První dva dny se v místě registrace tvořily dlouhé fronty lidí, kteří si chtěli vyzvednout tašku s programem a dalšími kongresovými materiály. Mnozí jenom proto, aby po dvouhodinovém čekání zjistili, že kongresové materiály jsou již rozebrány. Dost nepochopitelné se proto jevilo rozhodnutí ESC, že kongresové materiály nemohli účastníkům vyzvednout kolektivně zástupci firem, které je k účasti na kongresu pozvaly, a předat jim je v hotelu. Tento mechanismus roky dobře fungoval a jeho zrušení nepochybně přispělo k nepříjemným a nedůstojným zmatkům při registraci.
Letošní výroční kongres ESC byl po mnoha stránkách rekordní. Jak již bylo zmíněno výše, zúčastnilo se ho 29 990 registrovaných účastníků, což je přibližně o 2 500 více než vloni v Mnichově. Letos byly také prezentovány výsledky rekordního počtu nedávno ukončených klinických studií – ve čtyřech sekcích „Hot lines“ jich bylo celkem 21. Ty byly doplněny dalšími 18 „updates“ klinických studií a 16 zprávami z různých registrů. Z více než 10 000 zaslaných abstrakt jich programový výbor vybral k prezentaci na kongresu 4 215. Pro zvýšení interaktivity byl zaveden nový formát posterových prezentací – tzv. „Rapid fire“ sekce, kde měli účastníci kongresu po počáteční prezentaci deseti tematicky podobných abstrakt možnost diskutovat jejich elektronicky prezentované hlavní výsledky. Novým formátem byly také sekce „Meet the Legends“, ve kterých mohli delegáti buď předem, nebo „online“ v průběhu sekce klást otázky čtyřem prominentním kardiologům – Bernardu Gershovi z Rochesteru v USA, Johnu Cammovi z Londýna, Fransi Van de Werfovi z Lovaně v Belgii a Larsu Wallentinovi z Upsally ve Švédsku. V Amsterdamu byly také prezentovány a široce diskutovány čtyři doporučené postupy ESC roku 2013. Jsou to Doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze (společně s Evropskou hypertenziologickou společností), pro diagnostiku a léčbu diabetu a prediabetu a jejich vztahu ke kardiovaskulárním onemocněním (společně s Evropskou diabetologickou asociací), pro diagnostiku a léčbu stabilní ischemické choroby srdeční a konečně pro kardiostimulaci. Ze záplavy informací, které na kongresu zazněly, jsem vybral jen několik následujících střípků.
Česká kardiologie byla vidět
Velmi potěšitelné bylo, že česká kardiologie a čeští kardiologové byli na sjezdu opravdu vidět. K proslovení jedné z prestižních slavnostních přednášek pojmenovaných po velkých osobnostech kardiologie byl vyzván prof. Petr Widimský. Ve své přednášce na památku průkopníka perkutánních koronárních intervencí Andrease Grüntziga, kterou nazval „Dovést léčbu mozkových cévních příhod do 21. století“, shrnul svoji odbornou cestu ke studiím Prague 1 a 2, jejichž výsledky radikálně změnily léčbu nemocných se STEMI nejenom v ČR, ale prakticky po celém světě. Upozornil pak na podobnosti a rozdíly mezi STEMI a ischemickými cévními mozkovými příhodami (CMP) a rozvinul svoji vizi, že v budoucnosti bude katetrizační léčba nemocných s ischemickými CMP zorganizována stejně efektivně, jako je v současnosti péče o nemocné se STEMI. Cesta k tomu ale bude dlouhá a složitá, jak dokládají i zkušenosti z jeho pracoviště ve FN Královské Vinohrady, kde se po půl roce trvání programu katetrizační léčby ischemických CMP podařilo úspěšně léčit pouze 12 nemocných. V jedné ze sekcí „Hot lines“ navíc prof. Petr Widimský prezentoval výsledky klinické studie Prague 14, respektive její první fáze – registru nemocných s KV onemocněním, kteří podstupují urgentní nekardiovaskulární operaci. Registr přinesl rozporuplná data o tom, zda je prospěšné vysazovat rutinně před operací antiagregační léčbu. Přerušení léčby ASA ani délka vysazení např. překvapivě neovlivnily výskyt KV komplikací. Pozoruhodné je, že to je již několikátá studie ze série studií PRAGUE, jejíž výsledky byly prezentovány ve velmi prestižní sekci „Hot lines“ na evropském či americkém kardiologickém kongresu, a také to, že v současnosti již probíhá studie Prague s pořadovým číslem 19!
Také dalším představitelům české kardiologie se dostalo té cti, že byli pozváni k vyzvaným přednáškám nebo předsedali různým sympoziím či panelovým diskusím. Např. prof. Renata Cífková, která je v současnosti předsedkyní pracovní skupiny ESC pro hypertenzi a zároveň spoluautorkou nových společných guidelines ESC a EHS pro arteriální hypertenzi, měla na tomto kongresu hned několik přednášek na pozvání a předsedala několika prestižním sekcím.
Dalšími byli prof. J. Kautzner, prof. J. Špinar, prof. A. Linhart. A pochopitelně velkou radost nám starším udělalo především to, že se letošního výročního sjezdu ESC aktivně zúčastnila i řada našich mladších kolegů.
Pokračuje rozmach nových perorálních antikoagulancií
Výsledky studie Hokusai‑VTE doplnily stávající skupinku nových perorálních antikoagulancií o další molekulu – edoxaban japonské firmy Daiichi Sankyo. Edoxaban patří mezi inhibitory hemokoagulačního faktoru Xa a v této studii se ukázal být ve srovnání se standardní léčbou warfarinem non‑inferiorní v prevenci žilního tromboembolismu a byl superiorní co do bezpečnosti, zejména výskytu krvácivých komplikací. Navíc edoxaban přinesl významný prospěch podskupině nemocných s plicní embolií. Kombinace nízkomolekulárního heparinu s edoxabanem vedla u této podskupiny nemocných ke snížení recidivy tromboembolismu přibližně o 50 %. Do studie byli zařazeni nemocní s hlubokou žilní trombózou (HŽT), vyprovokovanou např. i chirurgickým zákrokem nebo imobilizací, se širokým spektrem klinické manifestace. Celkem 4 921 nemocných jen s HŽT a 3 319 i s plicní embolií bylo iniciálně léčeno nízkomolekulárním heparinem (LMWH) podávaným s.c. a pak randomizováno buď k léčbě edoxabanem v jedné denní dávce 60 mg (30 mg u těch, kteří měli vysoké riziko krvácení nebo nízkou tělesnou hmotnost), nebo léčbě warfarinem po dobu 3–12 měsíců. Primární sledovaný ukazatel účinnosti – rekurentní symptomatická žilní tromboembolie – se objevila u 3,2 % nemocných léčených edoxabanem a u 3,5 % nemocných léčených warfarinem (HR = 0,89; p pro non‑inferioritu < 0,001). U podskupiny nemocných s plicní embolií se nicméně recidiva žilní tromboembolie objevila u 3,3 % nemocných na edoxabanu a u 6,2 % nemocných na warfarinu (HR = 0,52). Výskyt klinicky relevantního krvácení byl při edoxabanu 8,5 % ve srovnání s 10,3 % při warfarinu (HR = 0,81; p = 0,004 pro superioritu). Při edoxabanu se objevilo méně těch nejzávažnějších krvácení, tj. intrakraniálních (žádné fatální) a retroperitoneálních.
Zklamání naopak přinesly výsledky klinické studie TAO, ve které byl 13 229 nemocných s akutními koronárními syndromy bez elevací úseků ST na EKG a s plánovanou časně invazivní strategií testován účinek nového intravenózního přímého inhibitoru faktoru Xa otamixabanu na mortalitu a výskyt opakovaných infarktů myokardu. Přes slibné výsledky předchozí velké studie fáze II s touto látkou (studie SEPIA‑ACS TIMI 42 u 3 000 nemocných) bolusově i.v. podávaný otaximaban ve srovnání se standardní léčbou nefrakcionovaným heparinem následovaným v případě PCI eptifibatidem významně zvýšil krvácivé komplikace, aniž by snížil mortalitu nebo výskyt infarktů myokardu. Výskyt všech (i závažných) krvácivých komplikací byl při otamixabanu přibližně dvojnásobný ve všech předem definovaných podskupinách nemocných, a dokonce i při použití nižší dávky. Zdá se, že v moderní éře účinné duální antiagregační léčby spojené s časnou koronární intervencí má akutní inhibice faktoru Xa u nemocných s akutními koronárními syndromy nevýhodný poměr mezi účinností a bezpečností.
Na sklonku roku 2012 bylo oznámeno, že byla předčasně ukončena klinická studie RE‑ALIGN, která testovala účinek přímého perorálního inhibitoru trombinu dabigatran etexilátu u nemocných s implantovanými mechanickými chlopenními protézami. Na základě předběžných výsledků této studie se vyslovily regulační úřady v Evropě (EMA) i USA (FDA) proti používání dabigatranu u nemocných s mechanickými chlopenními náhradami. Výsledky studie ale byly veřejně prezentovány až nyní v Amsterdamu. RE‑ALIGN byla relativně malá studie fáze II, do níž byly zařazeny dvě odlišné skupiny nemocných. První z nich tvořili nemocní do sedmi dnů od chirurgické náhrady aortální nebo mitrální chlopně mechanickou protézou a druhou skupinu pak nemocní, kteří již byli po operaci minimálně tři měsíce, těch bylo jen pětina zařazených. Nemocní byli randomizováni k perorální antikoagulační léčbě buď dabigatranem, nebo warfarinem. Studie, která byla prováděna ve 39 centrech v deseti zemích, byla ukončena předčasně po zařazení 252 nemocných pro vyšší výskyt jak tromboembolických, tak i krvácivých příhod u nemocných, kteří byli antikoagulováni dabigatran etexilátem. Kompozitní klinický ukazatel, složený z úmrtí, IM, CMP nebo TIA a systémových embolií, se vyskytl u 15 nemocných užívajících dabigatran (9 %) a u čtyř nemocných užívajících warfarin (5 %) (HR = 1,94; p = 0,24). Větší krvácivé komplikace se vyskytly u sedmi nemocných při dabigatranu (4 %) a u dvou nemocných při warfarinu (2 %). Prof. Van de Werf, který výsledky studie prezentoval, spekuloval, že nejpravděpodobnějším vysvětlením negativního výsledku byla neschopnost dabigatranu potlačit aktivaci koagulační kaskády, která se objeví při kontaktu krve s umělým povrchem mechanických chlopenních protéz. Dabigatran inhibuje pouze aktivitu trombinu, zatímco warfarin účinkuje také na hemokoagulační faktor IX. Je‑li tato hypotéza správná, tak bude platit také pro inhibitory faktoru Xa rivaroxaban a apixaban. Negativní výsledky studie RE‑ALIGN, které byly jednoznačně velkým zklamáním, pravděpodobně zastaví na několik let další klinický výzkum s novými perorálními antikoagulancii v této oblasti. Nemocní s implantovanými mechanickými chlopenními náhradami tak budou muset pravděpodobně ještě řadu let užívat warfarin.
Kardiovaskulární bezpečnost nových perorálních antidiabetik
Přestože bylo opakovaně prokázáno, že zlepšená kontrola glykémie u diabetiků vede ke snížení výskytu mikrovaskulárních diabetických komplikací, stále přetrvává nejistota o kardiovaskulární bezpečnosti nových hypoglykemizujících léčiv. V klinických studiích se také opakovaně prokázalo, že příliš intenzivní farmakologická kontrola glykémie je spojena se zvýšenou kardiovaskulární i celkovou mortalitou. V minulosti se také objevily důvodné pochybnosti o kardiovaskulární bezpečnosti celé jedné skupiny perorálních antidiabetik – thiazolidindionů, a zejména pak rosiglitazonu. Po publikaci metaanalýzy, která v roce 2007 hlásila nárůst infarktů myokardu u nemocných užívajících rosiglitazon o 43 % a nárůst kardiovaskulární mortality dokonce o 64 %, došlo k výraznému celosvětovému omezení používání rosiglitazonu. Důsledkem této zkušenosti jsou zpřísněná pravidla pro klinické zkoušení nových hypoglykemizujících léčiv s nutným průkazem jejich kardiovaskulární bezpečnosti. V Amsterdamu byly prezentovány hned dvě takovéto studie, které se zaměřily na kardiovaskulární bezpečnost nových inhibitorů DPP‑4 (gliptinů).
První z nich byla studie SAVOR‑TIMI 53 se saxagliptinem (přípravky Komboglyze® a Onglyza® firem Astra‑ Zeneca a Bristol‑Myers Squibb). Již v červnu t.r. bylo oznámeno, že saxagliptin přidaný k obvyklé péči nevedl u nemocných s diabetes mellitus typu 2 a prokázaným kardiovaskulárním onemocněním nebo mnohočetnými rizikovými faktory ve srovnání s placebem ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod. Nyní byly poprvé veřejně prezentovány podrobné výsledky. Do studie bylo zařazeno 16 492 diabetiků 2. typu, kterým byl randomizovaně k jejich dosavadní léčbě přidán buď saxagliptin v denní dávce 5 mg (2,5 mg při renální insuficienci), nebo placebo. Po průměrné době sledování 2,1 roku se kombinovaný primární klinický ukazatel (velké kardiovaskulární příhody = KV úmrtí + IM + CMP) objevil u 613 nemocných (7,3 %) na saxagliptinu ve srovnání s 609 nemocnými (7,2 %), kteří užívali placebo (HR = 1,0 s p = 0,99 pro superioritu a p < 0,001 pro non‑inferioritu). Pokud jde o kontrolu glykémie, hodnotu glykovaného hemoglobinu < 7 % mělo 36,2 % nemocných na saxagliptinu ve srovnání s 27,9 % v kontrolní skupině (p < 0,001), ale za cenu významně vyššího výskytu epizod hypoglykémie (p < 0,001). Navíc bylo v saxagliptinové skupině neočekávaně pozorováno významně více hospitalizací pro srdeční selhání (p = 0,007). Četnost akutní i chronické pankreatitidy, z jejichž výskytu byly v minulosti také obavy, byla v obou skupinách podobná.
Druhou studií byla EXAMINE s alogliptinem (přípravek Nesina® firmy Takeda), která studovala stejný problém, tentokráte u diabetiků 2. typu s akutními koronárními syndromy. Studie byla navržena tak, aby zjistila, zda nový inhibitor DPP‑4 alogliptin je u vysoce rizikových nemocných s diabetes mellitus typu 2 po nedávno prodělaném IM nebo hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris non‑inferiorní k placebu v prevenci velkých kardiovaskulárních příhod. Ve studii bylo randomizováno 5 380 takovýchto nemocných buď k užívání alogliptinu, nebo placeba navíc ke standardní diabetické péči. Za průměrnou dobu sledování 18 měsíců se kombinovaný primární klinický ukazatel (velké kardiovaskulární příhody = KV úmrtí + IM + CMP) objevil u 305 nemocných (11,3 %) na alogliptinu ve srovnání s 316 nemocnými (11,8 %), kteří užívali placebo (HR = 0,96 s p < 0,001 pro non‑inferioritu). Podobně jako ve studii SAVOR‑TIMI 53 se saxagliptinem byl glykovaný hemoglobin významně nižší u nemocných na alogliptinu než na placebu s průměrným poklesem ‑0,33 %. Výskyt hypoglykémií, zhoubných nádorů, pankreatitidy a zahájení hemodialýzy byly v obou skupinách podobné.
Je tedy jasné, že ani saxagliptin ani alogliptin a vlastně žádný z inhibitorů DPP‑4 neovlivňuje u diabetiků 2. typu při střednědobém sledování příznivě, ale ani nepříznivě výskyt kardiovaskulárních příhod. Je možné, že by se kardiovaskulární prospěch z léčby gliptiny mohl projevit až při dlouhodobém sledování. A tak i přes celou řadu nových perorálních antidiabetik, která se v posledních letech objevila na trhu, zůstává stále lékem první volby pro diabetiky 2. typu metformin.
ADRESA PRO KORESPONDENCI
Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e‑mail: jhradec@vfn.cz
Zdroj: Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře