Zvláštnosti Crohnovy nemoci

SOUHRN

Crohnova nemoc je chronický relabující zánět, který postihuje celou stěnu gastrointestinálního traktu. Zasažení je diskontinuální a nemoc má tendenci k tvorbě píštělí. Příčina nemoci je neznámá, pravděpodobně se jedná o interakci mezi genetickou predispozicí, faktory zevního prostředí a slizniční imunitou. Incidence nemoci je vysoká v průmyslových zemích, ve městech a ve vyšší socioekonomické třídě. V posledních letech dochází ke zvýšenému výskytu nemoci. Konzervativní léčba se nyní výrazně zlepšila zavedením biologické léčby, která je účinná a má výrazný vliv na kvalitu života. Dvě třetiny až tři čtvrtiny nemocných vyžadují chirurgický zásah pro nemoc refrakterní ke konzervativní léčbě nebo pro komplikace.

Klíčová slova: idiopatický střevní zánět, Crohnova nemoc, specifika, biologická léčba

SUMMARY

Crohn’s disease is a chronic transmural inflammatory disease that most commonly affects the intestinal wall, but may also occur in any part of the gastrointestinal tract with discontinuous pattern, with a tendency to form fistulae. The cause is unknown but may depend on interactions between genetic predisposition, environmental triggers, and mucosal immunity. Its incidence is higher in industrialized countries, urban areas and upper socioeconomic classes. Over the recent years, there has been rather a sharp increase in the incidence of Crohn’s disease. The medical therapy of Crohn’s disease has improved markedly in recent years. Biological therapy provides superior efficacy, led to an improved quality of life. Two‑thirds to three‑quarters of Crohn’s disease patients require intestinal surgery for medically refractory disease or complications.

Key words: inflammatory bowel disease, Crohn´s disease, specifics, biologics

ÚVOD

Idiopatické střevní záněty jsou chronická relabující onemocnění charakterizovaná zejména chronickým průjmem, který může být krvavý nebo vodnatý; často jsou provázeny i bolestmi břicha.

Do skupiny idiopatických střevních zánětů patří Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida, indeterminovaná kolitida a nově i kolitidy mikroskopické. Lze sem ale řadit i další střevní záněty, u nichž není jasná etiopatogeneze, jako kolitidu přechodnou (ASLC) nebo multifokální.

HISTORIE

Existují domněnky, že Crohnovou nemocí v oblasti perianální trpěl Alexandr Veliký (356–323 př. n. l.); tvořily se mu abscesy a píštěle, kterým jistě neprospívaly dlouhé jízdy na koňském hřbetu.

Již od počátku osmnáctého století se objevovaly kazuistiky, ve kterých šlo s největší pravděpodobností o Crohnovu chorobu.

Podrobný popis ulcerózního střevního zánětu pochází z roku 1859 od Sira Samuela Wilkse (1824–1911). Jednalo se o 42letou slečnu Isabelu Banksovou, která trpěla průjmy a bolestmi břicha a měla „transmurální ulcerózní zánět tračníku a terminálního ilea“.¹ O 126 let později bylo, dle nynějších kritérií, onemocnění slečny Banksové reklasifikováno jako Crohnova nemoc.²

Thomas Kennedy Dalziel (1860–1924) „shromáždil“ v letech 1901–1913 v Glasgowě celkem 13 pacientů s jasným klinickým a patologickým popisem zánětu tenkého i tlustého střeva. V etiologii uvažoval buď o tuberkulóze, nebo o Jonesově nemoci.³

Dne 13. května 1932 vystoupil Burrill B. Crohn na 83. výroční konferenci American Medical Association v New Orleansu s přednáškou o regionální ileitidě u 14 pacientů, z nichž 13 bylo operováno a tím „kompletně vyléčeno“. Ještě v témže roce vyšel v časopise JAMA na dané téma článek, jehož hlavním autorem byl B. B. Crohn a spoluautory L. Ginzburg a G. D. Oppenheimer (Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD. Regional ileitis: a pathologic and clinical entity. JAMA 1932;99:1323–1329). Spoluautoři do skupiny „dodali“ 12 pacientů se zánětem ilea, Crohn měl ve skupině pacienty dva. Velkou zásluhu na léčbě výše uvedených pacientů měl chirurg A. A. Berg, který v té době odmítal publicitu. Důležitý údaj je to proto, že autoři v JAMA byli řazeni abecedně, nikoli podle zásluh na publikaci, a tak to vlastně měla být „Bergova nemoc“.⁴

V roce 1933 publikovali L. Ginzburg a G. D. Oppenheimer článek o „lokalizované hypertrofické kolitidě“. V práci shromáždili celkem 52 pacientů;⁵ B. B. Crohn a B. D. Rosenak popsali (1936) ileokolitidu.⁶

V letech 1959–1960 H. Lockhart‑Mummery a B. C. Morson jasně identifikovali Crohnovu nemoc tračníku a přísně ji oddělili od ulcerózní kolitidy. Pacienti s Crohnovou nemocí neměli postiženo rektum, měli přeskočené úseky („skip areas“) a píštěle.^7,8

Proč se nemoc nazývá Crohnova, když se na jejím objevování podílelo mnoho autorů? Protože v roce 1933 uveřejnili F. I. Harris, G. Bell a H. Brunn článek, kde eponymní pojmenování přisoudili Crohnovi (Harris FI, Bell G, Brunn H. Chronic cicatrizing enteritis‑regional ileitis (Crohn). Surg Gynecol Obstet 1933;57:637–645).

DEFINICE

Crohnova nemoc je definována jako chronický zánět střeva tenkého nebo tlustého či obou nebo kterékoli části trávicí trubice, od úst po anus, segmentální, transmurální, který může, ale nemusí být doprovázen tvorbou granulomů. Jedná se o systémové onemocnění (zatím) neznámé etiologie, které převážně postihuje trávicí trakt.⁹ Důležitý je poznatek, že čím dříve Crohnova nemoc začne, tím má agresivnější průběh.

ETIOPATOGENEZE

Epiteliální střevní vrstva musí splňovat dva protichůdné požadavky, na jedné straně musí být účinná v efektivním příjmu živin a tekutin a na druhé straně je životně důležitou obrannou bariérou mezi prostředím zevním a prostředím vnitřním. Crohnova nemoc je charakterizována přehnanou imunitní odpovědí na luminální mikrobiální flóru, což by mohlo ukazovat na deficit v bariérové funkci při změněném bakteriálním osídlení střeva.^10,11

Nezodpovězena však zůstává otázka, zda se jedná o přiměřenou reakci na zatím neznámý patogen, nebo o nepřiměřenou, přemrštěnou reakci na neškodný podnět.⁹ Pravděpodobně jde o interakci tří součástí: genetické predispozice, hostitelovy imunity a faktorů zevního prostředí; rozvine se poškození sliznice, zprvu akutní a později chronické. Specifické antigeny, které podněcují zánět, nejsou přesně ztotožněny, ovšem patrně jde o patogenní, ale i o komenzální bakterie a jejich metabolické produkty působící na sliznici trávicího traktu, kde je imunitní odpověď humorální i buněčná.¹²

Když se v etiologii Crohnovy nemoci uvažuje o mikrobiálním podnětu, obviňovány jsou např. chlamydie, Listeria monocytogenes, rod Pseudomonas, retroviry a další. Jedna z teorií spojovala vznik Crohnovy nemoci s očkováním proti spalničkám. Předpokládá se působení komenzální střevní flóry, kdy střevní dysbióza předchází začátku nemoci.

Identifikovanými faktory narušení střevního mikrobiomu jsou antibiotika, nízká koncentrace vitaminu D, potraviny (např. kyselina arachidonová je spojena s vyšším rizikem vzniku ulcerózní kolitidy).

Jak již bylo řečeno, jako etiologický faktor idiopatických střevních zánětů je často uváděna střevní dysbióza vznikající při dlouhodobé změně životního stylu a stravování lidstva. Bakterie nemoc vyvolávají a udržují její aktivitu zatím nejasným mechanismem; uvažuje se, že vliv by mohlo mít uvolněné zvýšené množství luminálních proteáz a aktivace proteázových receptorů, přičemž by docházelo ke zvýšené střevní permeabilitiě, jak je to prokazováno u zvířecích modelů. Proteázy jsou esenciální pro normální funkci bakterií a v některých případech slouží jako virulentní faktor pro bakterie patogenní. Při idiopatických střevních zánětech je dokládáno zvýšené množství proteáz ve stolici.^13,14

Jako argument o genetické predispozici k idiopatickým střevním zánětům se uvádí familiární výskyt. Relativní riziko mezi příbuznými prvního stupně je 8–10× větší než v celkové populaci. Roli hraje i etnický původ, Židé z východu Evropy (Aškenázi) mají 2–4× vyšší riziko rozvoje idiopatického střevního zánětu než ostatní (non‑Aškenázi). Výskyt Crohnovy nemoci je u Aškenázů dokonce 3–8× častější než u non‑Aškenázů.

Studie monozygotních a dizygotních dvojčat ukazují, že genetická skladba je důležitějším determinujícím faktorem pro Crohnovu nemoc než pro ulcerózní kolitidu. Protektivní proti vzniku Crohnovy nemoci je kojení. Crohnova nemoc bývá spojena s vyšším socioekonomickým stavem, protože při lepších životních podmínkách se lidé nesetkávají s tolika antigeny ze zevního prostředí, které přicházejí do styku se střevní sliznicí, a tak neovlivní slizniční imunitu. Dále jsou obviňována perorální kontraceptiva a nesteroidní antiflogistika, zvýšené množství rafinovaného cukru v potravě a nedostatek vlákniny. Antibiotika mohou mít vliv na střevní mikrobiom, takže nedochází k dostatečnému zformování imunitního systému. Není prokázáno, že by Crohnovu nemoc způsoboval stres nebo stavy úzkosti.²

Epidemiologické studie ukazují, že klíčovou roli při vzniku Crohnovy nemoci hraje prostředí. V posledních dekádách dochází ke zvýšené incidenci idiopatických střevních zánětů. Vliv prostředí je prokazován tím, že imigranti z oblastí s nízkým rizikem výskytu idiopatických střevních zánětů přicházející do oblastí s vysokým rizikem výskytu idiopatických střevních zánětů mají v novém regionu stejný výskyt jako původní obyvatelstvo. Působí zde zřejmě „zevní činitelé“ a tzv. westernizace životního stylu. Roli hraje zřejmě v první řadě kouření. Crohnova nemoc má zvýšenou prevalenci u kuřáků; aktuální kuřáci mají dvakrát vyšší riziko vzniku Crohnovy nemoci než kuřáci bývalí. Aktivní kouření zhoršuje průběh Crohnovy nemoci, je příčinou nutnosti stupňování léčby, vyšší potřeby chirurgických zákroků a rekurencí po chirurgické resekci. V tomto bodě tkví odlišnost od ulcerózní kolitidy, při které kouření cigaret přispívá k lehčímu průběhu a nejsou u ní nutné tak časté chirurgické zásahy.

K faktorům zevního prostředí, které jsou propojovány s idiopatickými střevními záněty, patří nesteroidní antiflogistika, antikonceptiva, postmenopauzální hormonální terapie, snad i proběhlé střevní infekce; bakterie Clostridium difficile se často vyskytuje u pacientů s idiopatickým střevním zánětem a může vyvolat relaps.¹⁵

Je částečně objasněna hyperaktivita slizničních CD4+T lymfocytů, které tvoří nadměrné množství cytokinů (tumor necrosis factor alpha [TNFα] a interferon gama [IFNγ]), které působí prozánětlivě a snižují apoptózu CD4+T lymfocytů. Je zjištěn polymorfismus genu NOD2/CARD15 lokalizovaného na chromozomu 15; tento chromozom je zodpovědný za tvorbu defenzinů, které v terminálním ileu působí antibakteriálně a imunoregulačně.

Nejčastěji se v etiopatogenezi střevních zánětů uvádí, že se jedná o „multifaktoriální onemocnění, kde hrají stejným dílem roli faktory hereditární a faktory zevního prostředí“, nebo že „chronické idiopatické střevní záněty jsou důsledkem nevhodné vrozené nebo získané imunitní reakce na komenzální mikroorganismy u geneticky náchylných jednotlivců“.²

Aktivace mikrofágů, lymfocytů a epiteliálních buněk tračníku vede k uvolňování cytokinů a mediátorů, které zesilují imunitní a zánětlivou odpověď u idiopatických střevních zánětů, jejímž důsledkem je poškození sliznice. Prozánětlivé CD4+T lymfocyty lze rozdělit do tří hlavních imunitních fenotypů: T helper 1 (Th1), T helper 2 (Th2) a T helper 17 (Th17).

O vlivu psychosomatických faktorů v patogenezi idiopatických střevních zánětů, zejména ulcerózní kolitidy, se píše od 30. let minulého století, ale stále nejsou k dispozici pádné důkazy, které by tuto hypotézu podpořily. Existují studie u krys, u nichž ve stresové situaci došlo k výraznému střevnímu zánětu.¹²

KLASIFIKACE

Crohnova nemoc je obvykle klasifikována dle anatomické lokalizace¹⁷ (tab. 1). Crohnova nemoc může být lokalizována buď na jedné z uvedených lokalizací, nebo – a k tomu dochází častěji – postihuje lokalizací více; může postihnout kteroukoli část gastrointestinálního traktu, obvykle nikoli souvisle, některé úseky vynechává. Nejlépe je toto postižení viditelné na střevě („skip areas“).

Používá se rovněž Montrealská klasifikace Crohnovy nemoci^18,19 (tab. 2). Další klasifikací Crohnovy nemoci je jednoduchá klasifikace dle Greensteina²⁰ (tab. 3). Greensteinově klasifikaci je podobná klasifikace Crohnovy nemoci dle chování nemoci (tab. 4).

VÝSKYT

Idiopatické střevní záněty mají stoupající prevalenci v Evropě i ve Spojených státech amerických, ale také v Asii. Tyto záněty jsou v populaci mnohem častější než epilepsie nebo zranění při dopravních nehodách a jsou stejně časté jako diabetes mellitus 1. typu nebo schizofrenie.²¹

Incidence Crohnovy nemoci v Evropě je 12,7/100 000 obyvatel/rok. Ve Spojených státech je prevalence 201/100 000 dospělých obyvatel, 43/100 000 u dětí, adolescentů a mladých dospělých ve věku do 20 let. Poměr výskytu u žen k výskytu u mužů je 1,3 : 1. Nemoc se objeví nejčastěji v mládí, ve věku 15–30 let, průměrný věk stanovení diagnózy je 20–30 let, ale druhý vrchol prvního projevu nemoci je popisován v období 55–65 let (výskyt bimodální), ale i ve věku nad 80 let (výskyt trimodální).⁹

KLINICKÝ OBRAZ

Variabilita v projevech Crohnovy nemoci je dána lokalizací onemocnění, stupněm zánětu a přítomností komplikací intestinálních a manifestacemi extraintestinálními.⁹

Bolest břicha je nejčastějším příznakem, je závislá na intenzitě zánětu nebo na obstrukci a bývá obvykle intermitentní a kolikovitá nebo je silná a trvalá. Dalšími častými příznaky bývají průjem a úbytek hmotnosti.

Predilekčním místem pro Crohnovu nemoc je oblast terminálního ilea, céka a proximální části tračníku. Nejčastěji se Crohnova nemoc zde lokalizovaná manifestuje bolestí v pravém dolním kvadrantu s hmatnou bolestivou rezistencí. Patofyziologie bolesti břicha při Crohnově nemoci není jasná. Působí zde zřejmě vztahy mezi enterickým nervovým systémem, zánětem a imunitní aktivací. Viscerální bolest je zřejmě důsledkem zánětu serózy a v některých případech i tlakem abscesu. Ganglia myenterického plexu ve střevě jsou u Crohnovy nemoci zvětšená a četnější. Bolest je popisována jako křeče, k nimž často dochází za určitou, obvykle stejně dlouhou dobu po najedení v závislosti na zúžení střevního lumen. Současně se může objevit vzedmutí břicha, nauzea a zvracení.

Nemoc může probíhat mnoho let zcela asymptomaticky nebo jen s občasnými bolestmi břicha, až dojde k fibrózní stenóze, při níž se pak objevují kolikovité bolesti, nejčastěji lokalizované v pravém dolním kvadrantu, doprovázené nauzeou a zvracením. Jak již bylo řečeno, nejčastější lokalizací Crohnovy nemoci je ileocékální oblast. U některých pacientů dochází k prezentaci nemoci až obstrukcí, kterou často způsobí syrová zelenina nebo ovoce. Fyzikální vyšetření zjistí bolestivou tuhou rezistenci v pravém dolním kvadrantu. První akutní projev Crohnovy nemoci může imitovat akutní apendicitidu, pak je diagnóza stanovena při operaci.

Častým příznakem, dle některých nejčastějším, je průjem, který je multifaktoriální; je způsoben poruchou vodní a elektrolytové absorpce a sekrece a intestinální motility. Zvýšená střevní permeabilita je provázena exsudací bílkovin a tekutin. Zvýšena je i produkce prostaglandinů, cytokinů, neuropeptidů. Žlučové sole se špatně vstřebávají a působí steatoreu. Průjem může být sekundární při malabsorpci i jako následek zánětu, protein losing enteropatie nebo stázy v tenkém střevě s bakteriálním přerůstáním proximálně od striktur.

Relaps může provázet enteroragie.

Úbytek hmotnosti a malnutrice jsou často spojeny se slabostí a snadnou unavitelností. U dětí se malnutrice prezentuje retardací růstu. Nutriční deficity obvykle provázejí déletrvající nemoc a zahrnují nedostatek železa, kyseliny listové, vitaminu B₁₂, kalcia, magnezia, zinku a někdy i vitaminů rozpustných v tucích. Úbytek hmotnosti je způsoben intenzivním zánětem, který zvyšuje spotřebu energie i potřebu bílkovin; roli hraje i omezený perorální příjem, protože nemocný trpí postprandiálními bolestmi a má přísně omezenou dietu. Úbytek hmotnosti je doprovázen nauzeou, zvracením a anorexií. Příčinou anorexie, nauzey a zvracení však může být léčba některými přípravky (metronidazol, sulfasalazin, 6‑merkaptopurin, azathioprin, metotrexát).⁹

Horečka je způsobena zvýšenou tvorbou prozánětlivých cytokinů (IL‑1, IL‑6, TNF); mohou ji provázet třesavky a noční poty. Vysoká a déletrvající perzistující horečka bývá infekční etiologie. Někdy může horečka doprovázet tvorbu abscesu.

Anémie je nacházena u třetiny nemocných s Crohnovou nemocí, zejména jde o anémii z nedostatku železa při krevních ztrátách. Makrocytární anémie je důsledkem deficitu vitaminu B₁₂ při lokalizaci Crohnovy nemoci v ileu nebo po jeho resekci. Anémie z nedostatku kyseliny listové vzniká při postižení proximální části tenkého střeva nebo při léčbě sulfasalazinem. Nadprodukce IFNγ, TNF nebo interleukinu 1 inhibuje tvorbu erytropoetinu, čímž dochází ke vzniku anémie, která je rezistentní k náhradě železa.

Z fyzikálního vyšetření může být nejpodstatnější, jak již bylo řečeno, nález bolestivé rezistence v břiše.

Postižení horní části trávicího traktu – v oblasti nad Treitzovým ligamentem – je v našich krajích málo časté. Asi třetina nemocných s Crohnovou nemocí horního trávicího traktu nemá v době diagnózy zjištěno postižení dolní části trávicího traktu. Tito nemocní jsou obvykle mladší. V ústech a ve faryngu mohou být afty. Jícnová Crohnova nemoc se vyskytuje u méně než 2 % pacientů, projeví se dysfagií, odynofagií, bolestí na hrudi, pyrózou. Komplikací může být striktura jícnu nebo ezofagobronchiální píštěl. Gastroduodenální Crohnova nemoc se projevuje jako Hp‑negativní vředy s dyspepsií a bolestmi. Crohnova nemoc duodena je považována za náznak, že nemoc nebude mít lehký průběh.

Postižení dolní části trávicího traktu je nejobvyklejší. Jejunoileitida se projevuje zvracením, průjmem, křečovitými bolestmi břicha a úbytkem hmotnosti. Postižení apendixu je časté, je popisováno až v 50 %, pochopitelně je v to počítán i výskyt nejčastější lokalizace, postižení oblasti ileocékální. Pokud je postižen jen apendix a je provedena apendektomie, činí pooperační rekurence Crohnovy nemoci 6 %.⁹ Kolitida mívá 30% výskyt.

Postižení distální části, tedy rekta, anu a perianální oblasti, se vyskytuje poměrně často. Toto postižení lze rozdělit na proktitidu, perianální nemoc a anitidu.

Proktitida je definována jako zánět rekta dosahující 12–15 cm od linea dentata.²² Perianální nemoc je závažná devastující komplikace, která výrazně snižuje kvalitu života nemocných s Crohnovou nemocí. Perianální nemoc je dělena na fistulizující a non‑fistulizující. Fistulizující perianální Crohnova nemoc má prevalenci 21 % a píštěl může předcházet stanovení diagnózy Crohnovy nemoci o měsíce až roky. Píštěle jsou definovány jako kanálky spojující dolní rektum nebo řitní kanál a perianální nebo perineální kůži.²³ Píštěle se dělí na jednoduché (superficiální a intersfinkterické) a komplexní (transsfinkterické, suprasfinkterické, extrasfinkterické). Perianální píštěle se vyskytují až u 34 % pacientů s Crohnovou nemocí a jsou obvykle refrakterní a agresivní, zejména při současné proktitidě a dlouhém trvání. Větší naděje na vyléčení píštěle je při krátce trvající nemoci a není‑li současně přítomna proktitida.

Non‑fistulizující perianální Crohnova nemoc zahrnuje: řitní trhlinu, fibrózní výčnělky, anální ulcerace, absces, striktury distálního rekta a anu a karcinom.²⁴

Řitní trhliny při Crohnově nemoci jsou mnohočetné a excentricky uložené, na rozdíl od idiopatické trhliny, která bývá jedna a je lokalizována dorzálně ve střední čáře.

Fibrózní výčnělky lze rozdělit do dvou typů: 1. typ („sloní uši“) představuje veliké, měkké, nebolestivé výčnělky a 2. typ, který často vzniká z hemoroidů, charakterizují edematózní, tvrdé a bolestivé výčnělky nazývané „cocks‑comb tags“ (kohoutí hřebínky) a typické pro Crohnovu nemoc. Pokud jsou fibrózní výčnělky operovány, obvykle se rány špatně hojí.

Anální ulcerace mají prevalenci 10 % a reagují v 72 % na léčbu anti‑TNFα.

Striktura anu a dolního rekta se u pacientů s Crohnovou nemocí vyskytuje v 10 %, klinicky se nejčastěji projevuje zácpou, bolestí a krvácením. Bývají doloženy i tenesmy. V léčbě se mohou aplikovat přípravky anti‑TNFα (dokonce i lokálně). Při obtížné defekaci jsou namístě dilatace nebo chirurgický zásah proktektomie nebo diverze (stomie).

Hemoroidy se vyskytují u pacientů s Crohnovou nemocí kupodivu jen v 7 %. Obvykle exacerbují při vzplanutí nemoci.

Celkem 55 % pacientů s perianální nemocí má absces nebo píštěl. Anální píštěl z abscesu je nejčastější formou perianální Crohnovy nemoci. Abscesy jsou nepříjemnou, často těžce zvládnutelnou komplikací. Perzistentní aktivní perianální Crohnova nemoc je spojena se signifikantně vyšším rizikem vzniku análního dlaždicobuněčného karcinomu a adenokarcinomu.^25,26

Anitida se projevuje análními fisurami a může ji současně provázet vulvární edém (jednostranný nebo oboustranný) a cheilitida s fisurami. Ileokolonoskopický nález je normální. Diagnóza je stanovena pomocí histologického vyšetření z biopsií z normálně vyhlížející sliznice střeva a anu, kde je zjištěn zánět a mohou být přítomny i granulomy.²⁷

Hidradenitis suppurativa (acne inversa) je chronická folikulární okluzivní kožní porucha charakterizovaná recidivujícími abscesy, jejich drenáží a jizvami.²⁸ Je popisován souběžný výskyt hidradenitis suppurativa a Crohnovy nemoci (až ve 23 %), který má velmi těžký průběh. Nejčastější je tato asociace při Crohnově nemoci postihující tračník.²⁹ V léčbě této asociace je užíván adalimumab.³⁰ Závažnou asociací refrakterní k léčbě je hidrosadenitida spojená s pyoderma gangrenosum při Crohnově chorobě.³¹

AKTIVITA CROHNOVY NEMOCI

Aktivita Crohnovy nemoci se klasifikuje dle konsenzu ECCO (European Crohn ´s and Colitis Organisation)³² třemi stupni:

Mírná – pacient je schopen chůze a toleruje orální výživu, nemá žádné známky dehydratace, systémového postižení, nemá bolesti břicha nebo hmatnou rezistenci v břiše, ileus nebo ztrátu více než 10 % tělesné hmotnosti; hodnota CRP (C‑reaktivní protein) je obvykle zvýšená.

Střední – pacient trpí přerušovaným zvracením, ztráta tělesné hmotnosti je větší než 10 %, odpověď na léčbu je nedostatečná, může být bolestivá rezistence v břiše, ale není přítomen ileus a hodnota CRP je zvýšená.

Silná – pacient je kachektický s BMI (body‑mass index) <18, může mít ileus, absces nebo přetrvávající symptomy navzdory intenzivní léčbě; hodnota CRP je zvýšená.

KOMPLIKACE

Komplikacemi Crohnovy nemoci jsou píštěle, abscesy, striktury a obstrukce. Píštěle jsou nepříjemnou komplikací vyplývající z transmurálního postižení. Imunitní aktivace vyvolává uvolnění proteáz, které působí přímou destrukci tkáně a penetraci do přilehlých struktur. O píštělích perianálních viz výše. Dále mohou být píštěle enterovezikální (recidivující uroinfekce) a enterovaginální (odchod plynů a stolice vaginou). Enteroenterální, enterokolonické a kolokolické píštěle mohou být asymptomatické. Píštěle mohou z tračníku penetrovat i do horní části trávicího traktu (např. koloduodenální, kologastrické). Hlubší píštěl může penetrovat do m. psoas, kde se vytvoří absces. Enterokutánní píštěle obvykle ústí na břiše; enterokutánní píštěl může vzniknout po apendektomii, když v apendixu byla zastižena izolovaná Crohnova nemoc. Píštěle mohou končit i slepě.

Více než čtvrtina pacientů s Crohnovou nemocí má v průběhu onemocnění intraabdominální absces. Ve většině případů absces adheruje k seróze nebo může perforovat. Klinicky se obvykle projeví horečkou, lokální bolestivostí, lokalizovanými peritoneálními známkami. Větší riziko perforace je u pacientů, kteří užívají glukokortikoidy, protože potlačí peritoneální příznaky a horečku a zamaskují příznaky infekce.

Striktury jsou pro Crohnovu nemoc typické, ukazují na dlouhotrvající onemocnění. Projeví se kolikovitou postprandiální bolestí, zejména v pravém dolním kvadrantu, a nadmutím, po opakovaných epizodách dochází ke kompletní obstrukci. Prokázat je lze obvykle rentgenologicky („string sign“). Každá striktura musí být řádně vyšetřena a ošetřena, je nutno zde vyloučit karcinom. Po resekci často rekurují.

Anémie je častou komplikací idiopatických střevních zánětů, je obvyklejší u Crohnovy nemoci než u ulcerózní kolitidy. Systematické práce ukazují výskyt anémie ve velkém rozsahu, a to od 6 do 74 procent. Ženám s Crohnovou nemocí hrozí vysoké riziko, že budou trpět anémií. Nejčastější jsou anémie z nedostatku železa a anémie při chronických onemocněních, ale mohou být i anémie z deficitu vitaminů (při užívání sulfasalazinu z nedostatku kyseliny listové) a anémie ze dřeňového polékového útlumu (viz též výše).³³

Léčba mesalazinem je obvykle výborně tolerována a jen raritně působí intersticiální nefritidu a je považováno za vhodné před léčbou a během léčby mesalazinem sledovat renální funkce.³⁴

EXTRAINTESTINÁLNÍ MANIFESTACE

Nemoc má mimostřevní manifestace, které postihují až 25 % pacientů. Nejčastěji jsou postiženy klouby (artralgie nebo artritida velkých i malých kloubů, sakroiliitida). Dále to je kůže (erythema nodosum, pyoderma gangrenosum), oči (oční záněty) a nelze pominout patologické hodnoty jaterních testů; zřejmě nejzávažnější manifestací je primární sklerozující cholangitida, která se objevuje častěji při ulcerózní kolitidě než při Crohnově nemoci. Postižení plic nepatří mezi klasické extraintestinální manifestace, Crohnova nemoc postihne tracheobronchiální strom, plicní parenchym a pleuru.³⁵

DIAGNÓZA

Stanovení diagnózy Crohnovy nemoci od prvních příznaků může být velmi dlouhé, někdy trvá léta. U 25 % pacientů přesahuje interval od prvotních příznaků do stanovení diagnózy dva roky. V posledních letech, díky zlepšeným diagnostickým metodám a obecnému povědomí o idiopatických střevních zánětech, je interval kratší než jeden rok.

Klinické projevy Crohnovy nemoci jsou závislé na intenzitě a lokalizaci zánětu. Postižena může být kterákoliv část trávicího traktu. Typickým projevem je průjem, často s příměsí krve. Tíže průjmu je závislá na rozsahu postižení a na stupni zánětu. Dalším typickým projevem je bolest břicha. Celkem 24 % pacientů s Crohnovou nemocí má perianální nemoc, která může předcházet o několik let projevy střevního postižení. Důležitou roli v prezentaci nemoci často hrají komplikace střevní a extraintestinální manifestace.

U nemocných s Crohnovou nemocí se, na rozdíl od nemocných s ulcerózní kolitidou, obvykle nevyskytuje velké krvácení. Okultní krvácení ve stolici je nalézáno asi u poloviny pacientů. Dále se nemoc projeví ztrátou hmotnosti, někdy horečkou a u dětí retardací růstu.

Stejně jako u ulcerózní kolitidy je v diagnostice Crohnovy nemoci kromě klinického obrazu zásadním vyšetřením endoskopie – edém, erytém, křehkost, zánět s aftoidními vředy (obr. 1) a později s vředy v podélné ose střeva (obr. 2), se serpiginózními vředy, velkými vředy, někdy až bizarního vzhledu, „dlažební kameny“, píštěle, stenózy, pseudopolypy s přemosťujícími můstky. Nemoc potvrdí histologické vyšetření bioptických vzorků (zánět, edém, vředy, dilatace krypt, úbytek pohárkových buněk). Ale epiteloidní granulomy, které bývaly téměř podmínkou stanovení diagnózy, se vyskytují jen u 30 % pacientů s Crohnovou nemocí! K vyšetření tenkého střeva je vhodná CT enterografie, enteroskopie dvoubalonová a kapslová. V traktu jsou přeskočené úseky s normálním nálezem (tzv. skip areas), které prokážeme jak endoskopicky, tak radiodiagnosticky. Při Crohnově nemoci docházívá ke zvýšení hodnot ASCA (anti‑Saccharomyces cerevisiae antibodies). Sledování hodnot CRP a fekálního kalprotektinu ukazuje aktivitu zánětu.^36,37 

PRŮBĚH

Crohnova nemoc může mít různý průběh, a to: 1. chronický mírný, 2. maligní agresivní perforující (obvykle jde o lokalizaci v ileocékální oblasti, nemocní jsou často operováni), 3. benigní indolentní stenózující (který se vyznačuje chronickým charakterem s fibrotizací).

LÉČBA

Kauzální léčba idiopatických střevních zánětů ještě není k dispozici. Ale možnosti farmakoterapie se v posledních letech výrazně zvýšily a účinnost léčby podstatně vzrostla. Cílem léčby je: 1. zvládnutí akutních atak tzv. indukční léčbou, ke které používáme aminosalicyláty, kortikoidy, biologické léky, tedy léky s rychlým nástupem účinku, doplněné v indikovaných případech o antibiotika a podporu výživy; 2. udržení a prodloužení remise tzv. udržovací léčbou, tj. prevencí progrese a relapsu nebo rekurence, rozvoje komplikací a rozvoje extraintestinálních manifestací, ke které jsou užívány aminosalicyláty, imunosupresiva a biologické léky. Dlouhodobá udržovací léčba má za cíl udržet vysokou kvalitu života bez potřeby kortikosteroidů!

Aminosalicyláty jsou indikovány u mírně aktivní Crohnovy nemoci v lokalizaci ileokolické a je možno je podávat i dlouhodobě – po dosažení remise jako léčbu udržovací. Jejich indikací je i profylaxe rekurence po ileokolické resekci.

Systémové kortikosteroidy jsou aplikovány u aktivního onemocnění, při protrahovaném průběhu, při rozsáhlém postižení tenkého střeva, u anorektálního postižení a při fulminantním průběhu. Léčbu systémovými kortikosteroidy je vhodné ukončit do 12 týdnů, vzhledem k možné kortikodependenci.

Proto je potřebné včas nasadit imunosupresivní léčbu – azathioprin. Indikacemi jsou zejména: chronický aktivní zánět (zvl. k „šetření” vysoké dávky kortikosteroidů), chronicky probíhající zánět rezistentní na léčbu kortikosteroidy, anoperineální postižení, píštěle, nemoc lokalizovaná v horním trávicím traktu. A v léčbě udržovací je azathioprin podáván i jako monoterapie.

Biologická (biotechnologická) léčba se uskutečňuje pomocí vysoce účinných látek biologické povahy, které jsou shodné s látkami produkovanými v organismu nebo jsou těmto látkám velmi podobné. Oblast zánětu charakterizuje hyperaktivita slizničních CD4+T lymfocytů, jež tvoří zvýšené množství cytokinů, zejména TNFα, který prozánětlivě zasahuje do buněčné proliferace a diferenciace, do lipidového metabolismu, do koagulace a výrazně snižuje apoptózu CD4+T lymfocytů.

Čím dříve biologická léčba začne, tím účinněji lze jejím podáváním průběh nemoci ovlivnit, tím dříve lze zabránit zhoršování nemoci, komplikacím, hospitalizaci, nutnosti chirurgického výkonu a zvyšování dávek kortikosteroidů a tím jejich vedlejším účinkům a dosáhnout kompletního slizničního zhojení.

Přípravky anti‑TNFα jsou klíčovým lékem, který zasahuje do zánětlivé kaskády a přerušuje rozvíjející se autoimunní zánět neutralizací cytokinů. Jsou nesmírně účinné.³⁸ Tato léčba vede ke slizničnímu hojení, k uzavření píštělí, ke snížení nutnosti hospitalizace a k indukci a udržení remise!^39,40 Za nejdůležitější faktor působení anti‑TNFα je pokládáno zesílení apoptózy.

Jsou‑li přípravky anti‑TNFα aplikovány pravidelně, snižuje se riziko tvorby lékových protilátek. Výběr přípravku závisí na pacientově preferenci aplikace, na lékařově zkušenosti s přípravkem, na územní zkušenosti a dostupnosti léku, ale i na jeho ceně. Udržovací léčba přípravky anti‑TNFα aplikovaná pravidelně je účinnější a méně imunogenní než aplikace epizodická. Udržovací léčba má pokračovat i tehdy, je‑li pacient asymptomatický.

Jako rovnocenné léky první řady jsou jak pro léčbu Crohnovy nemoci, tak ulcerózní kolitidy užívány monoklonální protilátky proti TNFα: infliximab (protilátka ze 75 % humánní a z 25 % myší) a adalimumab (plně humánní protilátka). Infliximab se aplikuje v infuzi v dávce 5 mg/kg hmotnosti jednou za 6 týdnů, má vysokou afinitu k volnému TNFα, váže se na volnou i transmembránovou frakci. Adalimumab se váže s vysokou afinitou na volný TNFα, aplikuje se jednou za 14 dní subkutánně. Je prospěšný zejména u pacientů dosud neléčených biologickými agens.⁴¹

Dalšími léky, pokud je léčba pomocí anti‑TNFα neúspěšná, jsou ustekinumab (humánní monoklonální protilátka IgG1 proti interleukinu [IL] 12/23) a vedolizumab (humánní monoklonální protilátka IgG1, která se váže na integrin α4β7).^42,43

Slizniční hojení je ukazatelem účinné léčby i „hluboké remise“. Pacienti, kteří nereagují slizničním hojením, jsou označováni jako „více rezistentní“ – vyžadují intenzivní léčbu, tj. kombinaci imunosupresiva a biologické léčby.

Za léky účinné v udržení remise jsou považovány azathioprin, infliximab a adalimumab. Není vhodné biologickou léčbu ukončit u pacientů, kteří se při jejím podávání nacházejí ve stabilní remisi a dobře ji tolerují.⁴⁴

Faktory předpovídající selhání léčby jsou: extenzivní postižení tenkého střeva, agresivní nemoc od samého začátku, časté operační zákroky, začátek nemoci v mladém věku a kouření.

V léčbě perianální Crohnovy nemoci se užívají antibiotika, zejména k překlenutí období, než začne působit udržovací léčba. Azathioprin má pozitivní účinek na uzavření píštělí. Přípravky anti‑TNFα jsou účinné v indukci a v udržovací léčbě fistulizující Crohnovy nemoci.

Léčba anorektálních manifestací Crohnovy choroby vyžaduje velkou péči vzhledem k možným komplikacím (sepse, striktura). Chirurgický zásah nemá být užit jako léčba první linie u fibrózních výčnělků, hemoroidů, trhlin a proktitidy.²⁶ Při refrakterní proktitidě musí být trpělivá konzervativní léčba komplexní, teprve když je tato léčba neefektivní, přichází v úvahu léčba chirurgická.

ZÁVĚR

Co lze pokládat za zvláštní znaky Crohnovy nemoci? Je to chronické celoživotní relabující onemocnění, které zatím není konzervativně ani chirurgicky trvale vyléčitelné. Čím dříve nemoc začne, tím horší má průběh. Výskyt Crohnovy nemoci v poslední době stoupá, k čemuž jistě přispívá větší povědomost o ní a kvalitní diagnostika. Trávicí trakt není postižen kontinuálně, ale obsahuje přeskočené úseky se zdravou sliznicí. Může být zasažena kterákoli část trávicího traktu, od úst až po anus. Zánět nezachvacuje jen sliznici, ale celou tloušťku stěny. Kouření má prokázaný negativní vliv na průběh Crohnovy nemoci. Zvláštní formou je tzv. perianální nemoc, která oblast devastuje, zejména špatně se hojícími píštělemi a abscesy, a výrazně snižuje kvalitu života. Střevní resekce nebývá často definitivním řešením, nemoc recidivuje v orálnějších partiích.

Biologická léčba dramaticky změnila osud nemocných s Crohnovou nemocí, snížila potřebu hospitalizací, operací a výskyt komplikací. Čím dříve intenzivní léčba začne, tím lépe pro nemocného. Biologická léčba musí být dlouhodobá, má pokračovat po zvládnutí akutní ataky, i je‑li pacient asymptomatický, jako léčba udržovací.

LITERATURA

1. Wilks S. Morbid appearances in the intestine of Miss Bankes. London Medical Gazette 1859;2:264–265.

2. Fielding JF. “Inflammatory” bowel disease. Br Med J 1985; 290:47–48.

3. Dalziel TK. Chronic interstitial enteritis. Br Med J 1913;2: 1068–1070.

4. Smith MSH, Wakefield AJ. Crohn‘s disease: ancient and modern. Postgrad Med J 1994;70:149–153.

5. Ginzburg L, Oppenheimer GB. Nonspecific granulomata of the intestines, inflammatory tumors and strictures of the bowel. Ann Surg 1933;27:1046–1062.

6. Crohn B, Rosenak BD. A combined form of ileitis and colitis. JAMA 1936;106:1–7.

7. Morson BC, Lockharth‑Mummery H. Crohn´s Disease of the colon. Gastroenterology 1959;92:168–173.

8. Lockhart‑Mummery H, Morson BC. Crohn´s disease (regional enteritis) of the large intestine and its distinction from ulcerative colitis. Gut 1960;1:87–105.

9. Sands BE, Siegel CA. Crohn´s Disease. In: Sleisenger and Fordtran´s Gastrointestinal and Liver Disease. 10th Edition. Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ eds. Philadelphia: Saunders Elsevier 2016: 1990–2022.

10. Manichanh C, Borruel N, Casellas F, Guarner F. The gut microbiota in IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012; 9:599–608.

11. Jostins L, Ripke S, Weersma RK, et al. Host‑microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature 2012;491:119–124.

12. Osterman MT, Lichtenstein GR. Ulcerative Colitis. In: Sleisenger and Fordtran´s Gastrointestinal and Liver Disease. 10th Edition. Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ eds. Philadelphia: Saunders Elsevier 2016: 2023–2061.

13. Carroll IM, Maharshak N. Enteric bacterial proteases in inflammatory bowel disease pathophysiology and clinical implications. World J Gastroenterol 2013;19:7531–7543.

14. Hold GL. Western lifestyle: a ‘master’ manipulator of the intestinal microbiota? Gut 2014;63:5–6.

15. Ananthakrishnan A, Xavier RJ, Podolsky DK. Inflammatory bowel disease: pathogenesis. In: Yamada´s Textbook of Gastroenterology. Sixth Edition. Podolsky DK ed. Wiley Blackwell: Oxford 2016: 1364–1371.

16. Baumgart DC. The Diagnosis and Treatment of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis. Dtsch Arztebl Int 2009;106:123–133.

17. Cleynen I, Boucher G, Jostins I, et al. Inherited determinants of Crohn´s disease and ulcerative colitis phenotypes: a genetic association study. Lancet 2016;387:156–167.

18. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 2005;19(Suppl A):5–36.

19. Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S, Colombel JF. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut 2006;55:749–753.

20. De Dombal FT. Classifying Inflammatory Bowel Disease. Ann Intern Med 1983;98:412–413.

21. Morrison G, Headon B, Gibson P. Update in inflammatory bowel disease. Aust Fam Physician 2009;38:956–961.

22. Tutein Nolthenius CJ, Bipat S, Mearadji B, et al. MRI characteristics of proctitis in Crohn‘s disease on perianal MRI. Abdom Radiol (NY) 2016;41:1918–1930.

23. Graf W, Andersson M, Åkerlund JE, Börjesson L; Swedish Organization for Studies of Inflammatory Bowel Disease. Long‑term outcome after surgery for Crohn‘s anal fistula. Colorectal Dis 2016;18:80–85.

24. Melmed DI, Targan SR. Crohn´s disease. In: Yamada´s Textbook of Gastroenterology. Sixth Edition. Podolsky DK ed. Wiley Blackwell: Oxford 2016: 1418–1449.

25. Lewis RT, Bleier JIS. Surgical treatment of anorectal Crohn disease. Clin Colon Rectal Surg 2013;26:90–99.

26. Juncadella AC, Alame AM, Sands LR, Deshpande AR. Perianal Crohn‘s disease: a review. Postgrad Med 2015;127:266–272.

27. Bourrat E, Faure C, Vignon‑Pennamen MD, et al. Anitis, vulvar edema and macrocheilitis disclosing Crohn disease in a child. Ann Dermatol Venerol 1997;124:626–628.

28. Dessinioti C, Katsambas A, Antoniou C. Hidradenitis suppurrativa (acne inversa) as a systemic disease. Clin Dermatol 2014;32:397–408.

29. Saldago‑Boquete L, Romani J, Carrión L, Marín‑Jiménez I. Epidemiology of hidradenitis suppurativa and inflammatory bowel disease: are these two diseases associated? Actas Dermosifiliorg 2016;107(Suppl 2):8–12.

30. Moyano B. Clinical experience of the use of adalimumab in the management of hidradenitis suppurativa. Comparison of response rates with Crohn disease. Actas Dermosifiliorg 2016;107(Suppl 2):43–50.

31. Scheinfeld N. An atlas of the morphological manifestations of hidradenitis suppurativa. Dermatol Online J 2014;20:22373.

32. Stange EF, Travis SP, Vermeire S, et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn‘s disease: definitions and diagnosis. Gut 2006;55(Suppl 1):i1–15.

33. Høivik ML, Reinisch W, Cvancarova M, Moum B, IBSEN study group. Anaemia in inflammatory bowel disease: a population‑based10‑year follow‑up. Aliment Pharmacol Ther 2014;39:69–76.

34. Curkovic I, Egbring M, Kullak‑Ublick GA. Risks of inflammatory bowel disease treatment with glucocorticosteroids and aminosalicylates. Dig Dis 2013;31:368–373.

35. Lu DG, Ji XQ, Liu X, et al. Pulmonary manifestations of Crohn’s disease. World J Gastroenterol 2014;20:133–141.

36. Peyrin‑Biroulet L, Reinisch W, Colombel JF, et al. Clinical disease activity, C‑reactive protein normalisation and mucosal healing in Crohn’s disease in the SONIC trial. Gut 2014;63:88–95.

37. Gomollón F, Dignass A, Annese V, et al. 3. EUROPEAN Evidence‑based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease 2016: Part 1: Diagnosis and medical management. http://dx.doi.org/10.1093/ecco‑jcc/jjw168.

38. Etchevers MJ, Ordás I, Ricart E. Optimizing the use of tumour necrosis factor inhibitors in Crohn‘s disease: a practical approach. Drugs 2010;70:109–120.

39. Peyrin‑Biroulet L. Anti‑TNF therapy in inflammatory bowel diseases: a huge review. Minerva Gastroenterol Dietol 2010;56:233–243.

40. Lv R, Qiao W, Wu Z, et al. Tumor necrosis factor alpha blocking agents as treatment for ulcerative colitis intolerant or refractory to conventional medical therapy: a meta‑analysis. PLoS One 2014 Jan 27;9:e86692. doi: 10.1371/journal. pone.0086692.

41. Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al. Subcutaneous golimumab maintains clinical response in patients with moderate‑to‑severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014;146:96–109.

42. Leung Y, Panaccione R. Update on ustekinumab for the treatment of Crohn‘s disease. Gastroenterol Clin North Am 2014;43:619–630.

43. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn‘s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014;147:618–627.e3.

44. Louis E, Belaiche J, Reenaers C. Anti‑TNF and Crohn‘s disease: when should we stop? Curr Drug Targets 2010;11: 148–151.

Zdroj: