Adjuvance na základě multigenové analýzy
Genomické testování se stává významným faktorem v rozhodování o léčebné strategii hormonálně dependentního karcinomu prsu. Na Brněnských onkologických dnech se o tom hovořilo i v rámci sekce věnované systémové léčbě tohoto onemocnění.
S rozvojem molekulárnědiagnostických metod se zásadně změnil přístup k terapii zhoubných onemocnění. U karcinomu prsu jsme díky širokému vědeckému zájmu o tuto malignitu opět o krok dále, nově se více uplatňuje molekulární klasifikace karcinomu prsu. Pacientky jsou rutinně stratifikovány podle exprese hormonálních receptorů (ER, PR) a receptoru pro epidermální růstový faktor (HER2), podle grade tumoru, jeho proliferační aktivity (Ki‑67), důležitým kritériem je samotné stadium nemoci. Doplňkem již etablované stratifikace karcinomu prsu jsou metody sofistikovaného genomického testování, které přinášejí do klinické praxe zásadní změny. Jejich cílem je totiž odlišit pacientky s nízkorizikovým a vysokorizikovým nádorem na molekulární úrovni. To má význam v rozhodovacím procesu o volbě adjuvantní terapie. „Vzhledem k nežádoucím účinkům adjuvantní chemoterapie je klíčové vybrat jen takové nemocné, kteří z ní budou profitovat. Jedním z multigenových testů (MGA) s tímto významem je Oncotype DX,“ uvedla na nedávných Brněnských onkologických dnech v rámci bloku věnovaného systémové protinádorové léčbě MUDr. Zuzana Ušiaková z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.
Oncotype DX je MGA, který odhaluje pravděpodobnost recidivy a možný přínos adjuvantní chemoterapie u invazivního karcinomu prsu (CaP). Mladším sourozencem je Oncotype DX v indikaci pro preinvazivní CaP, tzv. in situ nádor, který ale zatím v ČR nemá úhradu. Oba testy mohou pomoci přesněji odhadnout riziko recidivy nemoci a lépe pak rozhodnout o další léčbě pro konkrétního pacienta. Oncotype DX kvantifikuje expresi specifické skupiny genů v nádorové tkáni pomocí polymerázové řetězové reakce (qRT‑PCR). Analýza genové exprese přibližuje biologii nádoru a z ní plynoucí potřebu chemoterapie. Test je doporučen pacientům všech věkových kategorií s nově diagnostikovaným karcinomem prsu I. nebo II. stadia, s pozitivitou ER, negativitou HER2 a bez přítomnosti makrometastáz v lymfatických uzlinách.
Cílem adjuvantní léčby je eradikace minimální reziduální choroby (MRD). Může mít charakter hormonální léčby pro pacientky s nízkým rizikem nebo kombinované chemoterapie a hormonální terapie pro vysokorizikové nemocné podle výsledku Oncotype DX. Dobře zvolená terapie může v deseti letech redukovat riziko relapsu nemoci o třicet procent a mortality spojené s nádorem o dvacet procent (Lancet 2012), kombinovaná adjuvantní chemoterapie a hormonální terapie dokáže snížit mortalitu spojenou s nádorem až o polovinu (Abe, Lancet 2005). Riziko recidivy se dále snižuje s prodloužením adjuvantní terapie. Prediktivní markery pro strategii adjuvantní terapie a délku jejího trvání ale zatím chybějí.
„Adjuvantní léčba může být významně zatížena nežádoucími účinky, měla by tedy být pečlivě indikována, zejména v prodlouženém režimu,“ popisuje na úvod Z. Ušiaková s tím, že tradičním nástrojem pro odlišení biologie nádoru je imunohistochemické vyšetření s přihlédnutím ke stadiu nemoci. Délka trvání adjuvantní terapie i její složení musí odrážet skutečnou potřebu, což vyžaduje prognostické markery. Na kohortě hormonálně dependentních pacientek z Britské Kolumbie starších 49 let byl prokázán prognostický význam gradu u nemocných v druhém či třetím stadiu nemoci (Lohrish, SABCS 2013). Zásadní prognostický význam má také stav uzlin, zejména počet postižených lymfatik, kdy riziko relapsu nemoci stoupá s počtem čtyř a více postižených uzlin. Při nižším počtu uzlinového postižení není situace natolik zřejmá. Ve studii TransATAC bylo ukázáno, že pacientky, které mají postiženu jednu až tři ipsilaterální uzliny, mohou mít dobrou prognózu, někdy až srovnatelnou s nemocnými bez uzlinového postižení. Také v tomto případě má prognostický význam testovací systém Oncotype DX, který dokáže odlišit rizikovost nemoci při jejím zdánlivě stejném rozsahu.
Recurrence Score
Geny analyzované systémem Oncotype DX byly vybrány z celkového souboru čítajícího 250 genů se vztahem k nádorovému onemocnění. Tento proces probíhal v rámci tří klinických studií, které sledovaly míru predikce relapsu u celkem 447 sledovaných pacientek. Nakonec bylo vybráno 21 genů, které lze rozdělit do pěti skupin: geny zodpovědné za expresi ER, geny spojené s proliferací buněk, geny se vztahem k HER2, geny spojené s invazí a dalšími znaky „agresivity“ nádoru a konečně pět referenčních genů, které slouží ke srovnání a vyhodnocení. Součástí výstupu vyšetření těchto 21 genů pomocí systému Oncotype DX je tzv. Recurrence Score (RS). RS je výsledkem zastoupení jednotlivých genů, kdy některé z nich mají pozitivní prediktivní hodnotu a RS snižují, kdežto jiné, zejména geny související s progresí onemocnění, RS zvyšují. Výsledné RS nabývá hodnot 0–100. „Hranice RS 18 pro nízké riziko byla (na základě hodnoty pravděpodobnosti rekurence nemoci pro tuto hodnotu RS) stanovena panelem expertů. Při RS do 30 vykazuje nemoc střední riziko a při RS nad 30 mají nemocné riziko recidivy nemoci vysoké. Tato čísla korelují s výskytem relapsu v dlouhodobém, desetiletém sledování. Význam dlouhodobého sledování nemocných s hormonálně dependentními nádory prsu je zřejmý, až polovina nádorů relabuje po více než pěti letech. U nízkorizikové skupiny se relaps objevuje asi v deseti procentech, u vysokorizikové je to u třetiny nemocných. Riziko konkrétní pacientky je možné odečíst z grafu, ve kterém je RS na ose x a na ose y následně riziko relapsu,“ vysvětluje Z. Ušiaková a dále zmiňuje srovnání tradičních metod s MGA. „Zajímavé je sledovat, do jaké míry korelují výsledky genové analýzy Oncotype DX s klinicko‑patologickými znaky, podle kterých se orientujeme dosud. Rozhodně totiž neplatí, že by pacientky s malým nádorem, nízkým gradem nebo nízkou růstovou aktivitou měly nízké RS a naopak. Genomové testy nám tudíž pomáhají odhalit ‚pravé‘ chování nádoru.“ Přesto zatím širokému užití testů brání jejich cena, nedostatečná klinická zkušenost a obtížné srovnání MGA. Oncotype DX je prvním testem, jehož použití je dostupné pro indikovanou skupinu pacientek také v ČR. První zkušenosti s testováním jsou dobré, v rámci BOD byla prezentována také první data ukazující na pozitivní trend ve farmakoekonomickém hodnocení MGA.
Co přinesla studie NSABP B‑20?
Z. Ušiaková dále hovoří o studii NSABP B‑20, jejíž cílem byla predikce efektu chemoterapie napříč jednotlivými RS. Pacientky dostávaly buď tamoxifen samostatně, nebo v kombinaci s chemoterapeutickými režimy CMF a MF: „Studie ukázala, že pacientky s vysokým RS z kombinace tamoxifen/chemoterapeutika profitovaly, naopak u nízkorizikové skupiny kombinovaná terapie riziko relapsu nemoci dále nesnižovala.“ Prediktivní význam Oncotype DX je dále testován v probíhajících prospektivních studiích TAILORx a RxPONDER. Studie pracují také se stanovením „správné“ hodnoty cut‑off pro lepší odlišení nízko‑ a vysokorizikových pacientek.
Genové testování se stalo významným faktorem v rozhodovacím procesu léčebné strategie. Ukázalo se, že terapie před znalostí MGA a po jejím zavedení se liší o pětadvacet až třicet procent. Oncotype DX je tak dalším krokem k racionalizaci adjuvantní léčby u pacientek s ER pozitivními a HER2 negativními tumory, u kterých nelze podle klinicko‑ ‑patologických znaků jednoznačně doporučit adjuvantní chemoterapii. „Oncotype DX se již nyní dostal do doporučení všech významných mezinárodních odborných společností. U nás je indikován pro pacientky s hormonálně dependentním nádorem s negativními uzlinami, případně s mikrometastázou v sentinelové uzlině. Vyžadován je grade 2 a přítomnost alespoň jednoho negativního prognostického faktoru (negativní/nízce pozitivní progesteronový receptor, vyšší Ki‑67),“ vypočítává v závěru Z. Ušiaková.
Zdroj: Medical Tribune