U myelomu nové léky znamenají zásadní (a nákladný) zlom

Česká myelomová skupina (CMG) představuje mimořádně životaschopné sdružení odborníků, kteří se zabývají léčbou mnohočetného myelomu. Toto onemocnění charakterizované nekontrolovaným růstem plazmatických buněk představuje diagnózu, jejíž prognóza se v poslední dekádě markantně zlepšila díky vstupu nových molekul.

Mnozí pacienti s touto chorobou přežívají i více než deset let, a pokud umírají, pak na jiná, nesouvisející onemocnění. Výsledky studií s novými léky přesvědčivě ukazují, že takových nemocných bude přibývat. O tom, co tyto změny znamenají pro lékaře, plátce a především pro pacienty, se hovořilo na workshopu CMG, který proběhl na konci listopadu v Brně. Jeho součástí bylo i sympozium podpořené společností Janssen. To se zaměřilo na potenciál inhibice receptoru CD38 prostřednictvím monoklonální protilátky daratumumabu, nabídlo ale i prostor pro šířeji zaměřenou diskusi.

Orientovat se v překotném vývoji, k němuž u mnohočetného myelomu dochází, je někdy obtížné i pro lékaře, kteří se na léčbu tohoto onemocnění specializují. Na sympoziu se úlohy průvodce po této proměnlivé krajině ujal prof. MUDr. Roman Hájek, CSc., přednosta Kliniky hematoonkologie FN Ostrava. Ten také setkání zahájil obecněji zaměřeným sdělením: „V posledních letech jsme získali celou řadu poznatků o tom, že mnohočetný myelom je mimořádně heterogenní onemocnění, u něhož v čase stoupá genomická instabilita a už na začátku nemoci bývá přítomno více nádorových klonů, což má své terapeutické implikace – různé klony či subklony mohou být různě senzitivní na různé léky. Čím více mutací a chromozomálních abnormalit je, tím hůře se zpravidla onemocnění léčí.“ Logickou klinickou konsekvencí je tedy upřednostňování kombinovaných léčebných režimů, případně v budoucnosti i sekvenčního podávání různých kombinací léků s rozdílným mechanismem účinku.

Nebojme se slova vyléčení

Prof. Hájek se zaměřil především na to, jak se v čase mění cíle léčby: „U nově diagnostikovaných pacientů by dnes naším cílem mělo být dosažení ‚operative cure‘, tedy hluboké kompletní remise, která je udržena nejméně po dobu deseti let.“ V této souvislosti zmínil průkopnickou osobnost prof. Barta Barlogie z univerzity v Arkansasu, který u poloviny pacientů se standardním rizikem tohoto cíle již dnes dosahuje za použití protokolů intenzivní agresivní léčby. „Na myelom bychom měli útočit vším, co máme k dispozici, hned na začátku. Nemocný dostane jednu léčbu včetně transplantace kostní dřeně a pak už bude nutné investovat jen do sledování. V realitě ale nákladnými léky útočíme na relapsy onemocnění a na horizontu našeho snažení není vyléčení ani náhodou,“ popsal prof. Hájek změnu základního paradigmatu v této části hematoonkologie. Limitací je však podle něj přeregulovanost EU, nepochopení pojišťoven a velká konzervativnost lékařů, kteří ve vyléčitelnost myelomu prostě nevěří.

Co lze pro pacienty udělat teď a tady

Koncept „operative cure“ je určitým ideálem, ke kterému je nutné směřovat, ale zároveň je třeba se postarat o několik tisíc pacientů, u nichž již k relapsu došlo. Na prahu vstupu do praxe je nyní pět nových léků, u nichž jsou data o tom, že nemocným reálně a významně pomáhají. Nejde o statistická vítězství, každá z těchto molekul znamená významný posun, zatím jde vesměs o studie u prvního až třetího relapsu. „Jestli někde bude v dohledné době pokrok, pokud tam dostaneme nové léky, bude to třetí a čtvrtá linie. Největší přínos těchto inovativních přípravků, které doufám budeme mít během dvou let k dispozici, je podle mého názoru v tom, že si budeme moci najít takovou jejich kombinaci, na kterou bude pacient senzitivní.“

V této souvislosti prof. Hájek vyzdvihl podíl kompletních remisí u carfilzomibu – 32 procent a daratumumabu – 43 procent. „Zcela mimořádný je pak pokrok u režimu daratumumab, revlimid, dexamethason, kdy ve studii POLLUX ani nebylo dosaženo mediánu přežití bez progrese onemocnění, bude to někde mezi 36 až 44 měsíci. Daratumumab tak je pravděpodobně nejúčinnější lék, který máme, respektive bychom mohli mít k dispozici.“

Tyto výsledky pak mimo jiné znamenají zřetelný pohyb od dvojkominací k trojkombinacím. „To ale také představuje nárůst měsíčních nákladů ze 120 000 korun i někam nad 250–300 000 korun.“

V primoléčbě jsou podle prof. Hájka základní principy relativně přehledné – zatím. „Posunuli jsme věk pro transplantaci na 70 let, tam, kde nemůžeme využít konsolidační a udržovací léčbu, by měla být tandemová transplantace, ne všechna centra to dělají. Snažíme se jít do intenzivních režimů. Marně čekáme na udržovací léčbu lenalidomidem, která by měla být zásadním přínosem, neboť u transplantovaných dvojnásobně prodlužuje dobu do progrese. V primoléčbě při využití maximálně intenzivních režimů nebude v budoucnu cílem léčit do progrese prostě proto, že výsledky budou příliš dobré. Léčit někoho deset let lenalidomidem, daratumumabem nebo carfilzomibem je nesmysl. Udržovací léčba bude omezena na dva, tři roky a dost, nicméně potřebujeme k tomu data. Podle mého názoru také bude větší pozornost věnována sekvenční léčbě, pokud jeden lék dostatečně rychle nezafunguje, vyrotujeme jej za jiný.“

U relabujícího/refrakterního myelomu strategie léčby není jasná, dokonce ani velmi zkušení a vzdělaní hematoonkologové nemají jednotný názor. „Víme, že déle je lépe. Při jakékoli dlouhodobé léčbě myelomu se vždy objevuje otázka, zda se tak neindukují rezistentní subklony a nesnižuje se senzitivita na léčbu dalších linií. To by ale nijak nemělo interferovat s indikací udržovací léčby. Zjednodušeně se dá říci, že ano, je to pravda, dlouhodobá léčba skutečně ve vyšší míře vytváří rezistentní klony, vzhledem k současným možnostem ale další léčba není složitá. Tento fakt tedy nijak nekomplikuje úspěšnost následné léčby. Pacienti, kteří progredovali na dlouhodobé léčbě, jsou nadále dobře léčitelní.“

K čemu vedou deformace indikací

Velkou výhodou podle prof. Hájka je, že tuzemští odborníci mohou dlouhodobě monitorovat trendy na vlastních datech z České republiky. „Díky Registru monoklonálních gamapatií jsme schopni provádět analýzy a sledovat vývoj, což nám umožňuje nastavit obecné principy léčebné strategie, které jsou efektivní jak léčebně, tak ekonomicky. Podle dat z registru se v čase zlepšujeme, ale nedosahujeme výsledků klinických studií. Je to dáno tím, že v reálném životě léčíme komplikovanější pacienty, kteří jsou jinak ze studií vyloučeni. Kromě toho i v této databázi vidíme důsledky některých neuvážených zásahů regulačních úřadů. Jak u bortezomibu, tak u lenalidomidu došlo vždy k deformaci schválení v ČR ve srovnání s EU. U bortezomibu to vedlo k dražší léčbě, u lenalidomidu to zásadně negativně ovlivnilo celkové výsledky. Naše doporučení je nesnažit se deformovat schválené indikace v té podobě, jak jsou vymezeny na evropské úrovni.“

Je cestou sdílení rizik?

Dnes je již jasné, že ani ta nejbohatší země není schopna ufinancovat vše, co medicína nabízí. „Náš systém přitom jeví známky vyčerpání už dnes, poprvé mají naši pacienti nerovnoměrný přístup k léčbě v jednotlivých hematoonkologických centrech nejvyšší úrovně. U třetího z nových inovativních léků pomalidomidu je cena více než 250 000 korun za měsíc léčby. Aktivita ředitelů v roce 2016 velmi zásadně omezila používání pomalidomidu a ve VFN byl dokonce odsmlouván u VZP. Farmaceutické firmy budou samozřejmě testovat, za kolik tyto přípravky budou moci prodat. Jsou určité programy, které bychom mohli použít, abychom dostali léky k našim pacientům za nějakých akceptovatelných nákladů. V řadě zemí EU jsou delší dobu používány nástroje, které se v angličtině nazývají ‚risk sharing‘ nebo ‚cost sharing‘. Rozložit díl zátěže v rámci ‚sharing risk‘ nástrojů je podle mého názoru dobrá možnost, jak ekonomickou zátěž částečně přenést na farmaceutické firmy,“ zakončil prof. Hájek.

Zlatá doba, nebo doba stagnace?

„Ještě před rokem se zdálo, že u myelomu nastává zlatá doba. Možná ale nastává černá doba, protože místo toho, aby se možnosti rozšiřovaly, je zde tlak na jejich zúžení. Poprvé, co pamatuji, se rozevírají nůžky mezi tím, co mohou pacientům nabídnout americká centra a centra evropská, tento rozdíl se prohlubuje i mezi jednotlivými evropskými zeměmi a nyní nově i mezi jednotlivými českými centry,“ řekl k tomu prof. MUDr. Ivan Špička z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN.

Zacíleno na CD38

Další přednášky se již konkrétněji věnovaly daratumumabu. Podle zatím schválené indikace je tento lék v monoterapii určen k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, u nichž předchozí léčba zahrnovala inhibitor proteasomu a imunomodulační látku a kteří při poslední terapii vykázali progresi nemoci. Daratumumab je zacílen na receptor CD38, který je výrazně exprimován na povrchu myelomových buněk. Tato struktura má několik funkcí – přenos signálu, receptorem zprostředkovanou adhezi a enzymatickou aktivitu. Daratumumab je první a jediná humánní monoklonální protilátka, která se váže na CD38 a indukuje smrt buňky několika způsoby, včetně imunomodulačních mechanismů a přímého působení na nádor.

Registrace daratumumabu mimo jiné stojí na studii SIRIUS, jejíž závěry byly publikovány v roce 2016 v časopise Lancet. Podrobněji o této práci hovořil právě prof. Špička.

Cílem studie SIRIUS bylo mimo jiné optimalizovat dávkování. Šlo o otevřené klinické hodnocení, ve kterém byli nemocní s mnohočetným myelomem iniciálně randomizováni do dvou skupin. V první dostávali daratumumab v dávce 8 mg/kg po osm týdnů každý týden, pak po šestnáct týdnů každý druhý týden a dále jednou za čtyři týdny. Ve druhé skupině byla ve stejném režimu aplikována dávka 16 mg/kg. V průběhu studie byla dávka 16 mg/kg ustanovena jako dávka doporučená, a tak další pacienti již byli zařazováni jen do tohoto ramene a také výsledky se týkají tohoto dávkování (n = 106).

Prof. Špička zdůraznil, že do studie vstupovali vysoce předléčení nemocní, medián předchozích linií léčby, které pacienti dostali, byl pět. „Všichni byli refrakterní na poslední linii léčby, jen těžko si lze představit prognosticky horší populaci. U takového souboru bychom čekali podíl léčebných odpovědí nula až dvě procenta, při léčbě daratumumabem však ORR dosáhlo 31 procent. To bylo něco, co všechny překvapilo, a to šlo o monoterapii. U řady pacientů se pak odpověď spolu s trváním léčby prohlubovala. Velmi dobré bylo i trvání odpovědi s mediánem 7,4 měsíce. Po prvním roce přežívalo 64 procent pacientů, což bylo také nečekaně pozitivní.“ Při aktualizaci výsledků přežití s mediánem trvání doby následného sledování 14,7 měsíce byl medián celkového přežití 17,5 měsíce.

Stejně podstatné podle prof. Špičky také je, že pouze pět procent nemocných léčbu daratumumabem přerušilo z důvodu nežádoucích účinků. „Toxicita této léčby je minimální, naším hlavním úkolem je v tomto případě pohlídat si reakce spojené přímo s infuzí, které se většinou týkají první aplikace a jen velmi zřídka se opakují. Z našeho pohledu tento lék znamená další zlom v léčbě mnohočetného myelomu.“

Prof. Hájek toto sdělení komentoval: „Téměř každý lék je zpočátku testován v monoterapii, ne každý se ale v monoterapii dostane k registraci. U daratumumabu se to vzhledem k jeho mimořádným výsledkům u refrakterních pacientů podařilo.“

Paralela s nástupem rituximabu do léčby lymfomů

Podle prof. MUDr. Vladimíra Maisnara, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové je nástup daratumumabu do léčby myelomu určitou paralelou vstupu rituximabu do léčby lymfomů: „Zažíváme teď podobný zlom. Já vnímám monoklonální protilátku jako něco, co by se mělo podávat ke standardnímu režimu. Do budoucna tedy očekávám další krok, a to používání daratumumabu v kombinaci s revlimidem a dexamethasonem. Ideální by samozřejmě bylo mít tuto možnost úplně na začátku a využít ji v rámci primoterapie, ale to je zatím hudba budoucnosti.“

Doc. MUDr. Luděk Pour, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno se věnoval managementu nežádoucích účinků tohoto léku, především reakcí souvisejících s infuzí (IRR). Ty byly hlášeny přibližně u poloviny všech pacientů léčených daratumumabem. „Závažné reakce stupně 3 se ale vyskytují relativně zřídka, ve studii SIRIUS to bylo u tří procent nemocných, reakce stupně 4 prakticky pozorovány nebyly, stejně jako tato komplikace nebývá důvodem ukončení léčby. K naprosté většině těchto reakcí dochází během první infuze, většinou ne úplně na začátku, ale až když se zvýší rychlost aplikace,“ popsal doc. Pour.

Mezi příznaky IRR se řadí ucpaný nos, zimnice, kašel, alergická rýma, podrážděné hrdlo, dušnost či nauzea, u závažných reakcí může jít o bronchospasmus (1,3 procenta případů), hypertenzi (0,6 procenta) či hypoxii (0,6 procenta).

Klíčové je během infuze pacienta pečlivě sledovat. V případě IRR se infuze samozřejmě přerušuje a podávají se podpůrné léky (antihistaminika, kortikosteroidy, hydratace, kyslík, bronchodilatátory). Po stabilizaci stavu je možno obnovit infuzi se sníženou rychlostí. Před každou infuzí daratumumabu by měl pacient dostat kortikosteroid, antipyretika a antihistaminikum. „Alespoň u prvních dávek se doporučuje dávat kortikosteroid i po aplikaci daratumumabu. První dva cykly z mého pohledu nejsou monoterapií, kortikoid tu má stejný význam jako v kombinaci, což nijak nesnižuje význam tohoto léku ani ho to výrazně nezdražuje,“ uvedl doc. Pour a shrnul zkušenosti svého pracoviště, kde byl daratumumab podán celkem 25 pacientům. Reakce při prvním podání se objevila jen u tří z nich, u druhého podání pak pouze u jednoho. Po překlenutí prvních dvou infuzí se toxicita již nevyskytovala.

Daratumumab i v monoterapii přináší třetině nemocných indikovaných k paliativní léčbě naději na dlouhodobé přežití dvou let. „To bylo před patnácti lety standardní přežití pacientů bez transplantace, něco takového jsme mohli očekávat u nemocných, když přišli poprvé do ambulance. Nyní i u šestého relapsu máme co nabídnout, a to nemocným, které dříve už nikdo nechtěl. To, že je tento lék zatím indikován pouze v monoterapii, snižuje jeho potenciál, ale i tak má nesporný význam. Jde o velmi dobře subjektivně snášený přípravek a podle mého názoru jde o ideálního kandidáta pro udržovací léčbu,“ uvedl v závěru svého sdělení doc. Pour.

MUDr. Jan Straub z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN Praha dokumentoval dané téma na kasuistice, ve které byl daratumumab s dobrým efektem použit u nemocného, který se již ocitl na hranici terapeutických možností. Šlo o muže, u něhož byla diagnóza mnohočetného myelomu stanovena v listopadu 2010 v poměrně mladém věku 52 let. Jednalo se o prognosticky nepříznivé, již symptomatické onemocnění (mimo jiné už došlo k selhání ledvin a bylo dokumentováno mnohočetné postižení skeletu). Nemocný podstoupil primoléčbu standardním režimem bortezomib a dexamethason, absolvoval sérii plazmaferéz a autologní transplantaci kostní dřeně. Na terapii dobře zareagoval, mimo jiné se normalizovaly renální parametry. K prvnímu relapsu došlo na konci roku 2011, kdy terapie pokračovala v rámci studie ASPIRE režimem carfilzomib – lenalidomid – dexamethason. Po dalších čtyřech relapsech pak pacient vyčerpal veškeré současné možnosti léčby včetně pomalidomidu a na prakticky všechny léky byl rezistentní, bez většího efektu byla i opakovaná transplantace kostní dřeně. V této situaci by tedy nezbývalo nic jiného než přechod na paliativní péči. V rámci specifického léčebného režimu se ale pro něj podařilo získat daratumumab. „Odpověď na něj byla skutečně výrazná. Takovou křivku vývoje koncentrace volných lehkých řetězců kappa jsme asi ještě neviděli, během měsíce se hodnota tohoto parametru snížila z bezmála 10 000 mg/l na 140 mg/l, na kterých se drží do dneška. Pacient na této léčbě setrvává – nyní sedm měsíců. Chodí k nám jednou měsíčně na aplikaci, jinak normálně pracuje, vrátil se do svého oboru a je téměř bez obtíží. Jediný problém byl, že omylem přerušil profylaktickou léčbu herpesinem a velmi rychle onemocněl herpes zoster,“ popsal MUDr. Straub. I on se zastavil u finanční nákladnosti léčby inovativními léky. „První dva měsíce terapie daratumumabem je cena astronomická, cena za udržovací léčbu je 190 000 korun měsíčně, což už není až tak dramatické. Zatím to naštěstí neplatíme, ale do budoucna se bude muset vyřešit, kde prostředky na tento účel vzít. Pokud by celá léčba během života tohoto nemocného byla hrazena z veřejného pojištění, a ne z velké části z prostředků na studie a jiných zdrojů, pak by jen tento pacient za šest let spotřeboval 20 milionů korun.“

Zdroj: MT