Geneticky podmíněné rizikové faktory trombofilie v ordinaci praktického lékaře

SOUHRN

Žilní tromboembolická nemoc (TEN) je stále velmi rozšířeným závažným onemocněním, u něhož hrají důležitou úlohu i genetické faktory. Předmětem tohoto přehledu je shrnutí stávajících znalostí o dědičných trombofiliích a uvedení jejich zjednodušené klasifikace. Je zde také uvedeno konsensuální doporučení tří odborných společností – České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP, České hematologické společnosti ČLS JEP a Společnosti lékařské genetiky a genomiky ČLS JEP – pro genetická testování u vybraných skupin nemocných s vysokým rizikem TEN. (Kap Kardiol 2017; 9:19–23)

KLÍČOVÁ SLOVA

trombofilie, žilní tromboembolická nemoc, dědičnost, genetické testy, doporučení

Úvod

Žilní tromboembolická nemoc (TEN) je třetí nejčastější příčinou kardiovaskulárního úmrtí, po infarktu myokardu a ischemické cévní mozkové příhodě, a představuje časté a nákladné onemocnění, které je spojeno s vysokou morbiditou a mortalitou v zemích Evropské unie a severní Ameriky. Na komplikace TEN umírá v současné době v Evropě více než 500 000 osob ročně. To je zhruba 12 % z celkového počtu všech úmrtí, přičemž jde o onemocnění, jemuž lze účinnou profylaxí zabránit. Za normálních okolností vykazuje systém krevního srážení rovnovážný stav a udržuje tok krve v uzavřeném cévním systému.

Žilní tromboembolická nemoc je stále velmi rozšířeným závažným onemocněním, u něhož hrají důležitou úlohu i genetické faktory.¹ Trombofilií je nazýván stav zvýšené dispozice k tvorbě trombů, který předchází vlastnímu procesu trombotizace. V žilním systému je příčinou trombózy zpomalení proudění krve spolu s nadbytkem koagulačních faktorů a selháním regulace hemostázy přirozenými inhibitory koagulace a fibrinolytickým systémem v krvi a cévní stěně, které jsou kombinovány s některými ze spouštěcích podnětů (operace, imobilita, patologická gravidita, dehydratace, nádorové bujení aj.). Je tedy onemocněním multifaktoriálním.² Pokud je v uvedených zátěžových situacích trombofilie včas rozpoznána, zvyšuje se šance, kdy je možné pravděpodobnému vzniku trombózy zabránit vhodnou profylaxí. Vyšetření trombofilního stavu může pomoci v rozhodování o intenzitě a délce trvání antikoagulační léčby, o profylaktických opatřeních v rizikových situacích, v kontextu komplexního posouzení individuálního rizika. Přehled nejdůležitějších žilních trombofilií podle jejich příčiny je uveden v tab. 1.

Žilní trombofilie při zvýšené koncentraci koagulačních faktorů a inhibitorů fibrinolýzy

Zvýšení protrombinu: Protrombin (faktor II) je prekursorem trombinu, konečného produktu koagulační kaskády. Je to vitamin K‑dependentní protein, syntetizovaný v játrech. V roce 1996 byla poprvé popsána mutace v genu pro protrombin, spočívající v náhradě guaninu adeninem na pozici 20210.³ Ta vede ke zvýšené produkci protrombinu – u heterozygotů asi o 30 %. Heterozygotní nositelé této mutace mají asi třikrát až šestkrát vyšší riziko TEN než obecná populace. Prevalence v české populaci je asi dvouprocentní, v jižní Evropě asi tříprocentní, v asijské či africké populaci je mutace extrémně vzácná. Diagnostika se provádí pomocí PCR (polymerázové řetězové reakce).

Zvýšení faktoru VIII: Se žilní trombofilií je spojeno i zvýšení faktoru VIII (> 1 500 j./l, což je asi 150 % normálu). Je zde nalézána i určitá souvislost s krevním skupinovým systémem AB0. Jedinci s krevní skupinou 0 mají méně F VIII než jedinci s krevní skupinou A, B nebo AB. V případě zvýšení hladiny F VIII však nejde o bezvýznamnou trombofilii. Primární zvýšení hladiny F VIII se vyskytuje asi u 11 % populace a u 25 % nemocných s žilní trombózou. Riziko vzniku žilní trombózy je u osob s vysokou hladinou F VIII zvýšeno oproti osobám s normální hladinou F VIII asi šestinásobně. Z klinického hlediska je důležité zjištění, že pokud byla u osob se zvýšenou hladinou F VIII ukončena za dva roky po prodělané žilní trombóze antikoagulační léčba, došlo u 37 % nemocných k opakovanému tromboembolismu.⁴ Zvýšenou hladinu F VIII však můžeme nalézt také u starých osob, u nichž – jak je známo – riziko TEN narůstá, a dále při zánětu. Faktor VIII je totiž proteinem akutní fáze.

Zvýšení faktoru IX: Žilní trombofilii vyvolává také primární zvýšení hladiny F IX. Dle Leidenské studie o trombofilii (Leiden Thrombophilia Study – LETS) jsou osoby, které mají hladinu F IX vyšší než 1 290 j./l, ohroženy dvakrát až třikrát častěji žilním tromboembolismem než osoby s normální hladinou F IX (kolem 1 030 j./l).⁵ Faktor IX není na rozdíl od F VIII reaktantem akutní fáze, takže jeho zvýšení nemůže být způsobeno zánětem. Lze zde opět předpokládat vliv genetické mutace vyvolávající poruchu translace. Primární zvýšení hladiny F IX (> 1 290 j./l) se vyskytuje odhadem asi u 10 % populace.

Zvýšení faktoru XI: Translační poruchu je možné předpokládat při nálezu zvýšené hladiny F XI. Ta, jak se zdá, může být příčinou patologické trombofilie až u 11 % žilních trombóz. Výskyt zvýšené hladiny F XI v populaci se odhaduje na 10 %.⁶ Zatím však není známo, zda je tato trombofilie vyvolána dědičnou mutací, nebo zda je spojena s vyšší produkcí F XI ve stáří, kdy se výskyt žilních trombóz rapidně zvyšuje.

Zvýšení fibrinogenu: U osob s polymorfismem genu G 455‑A pro β‑řetězec fibrinogenu je zjištěna vyšší hladina fibrinogenu. Hyperfibrinogenémie je rizikovým faktorem jak pro žilní, tak pro arteriální trombózu. Může však být spjata i s vyšším věkem sledovaných osob nebo opět se zánětem.⁷ Fibrinogen je proteinem akutní fáze. U některých osob dochází i ke zvýšení izoformy fibrinogenu γ A/γ´, která má řetězec αβγ´, vedle se vyskytujícího normálního fibrinogenu (s řetězci αβγ). Tato izoforma fibrinogenu, která obsahuje přídatné vazebné místo pro trombin a F XIII, je pak rezistentní vůči fibrinolýze.

Zvýšení inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1: Primární zvýšení hladiny inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI‑1) se nalézá u jedinců s polymorfismem genu pro PAI‑1: 4G/4G. PAI‑1 je důležitý regulátor hemostázy. Stanovení polymorfismu genu pro PAI‑1 je velmi spolehlivým markerem aterotrombózy. Promotor genu PAI‑1 obsahuje 4G/5G inzerční/deleční polymorfismus. Varianta 4G vede ke zvýšenému přepisu genu, a tím dochází ke zvýšení proteinu PAI‑1v plazmě (jedinci s genotypem 4G/4G mají plazmatickou koncentraci PAI‑1 o 25 % vyšší než jedinci s genotypem 5G/5G).⁸ Přítomnost varianty 4G v promotoru genu PAI‑1 zvyšuje riziko vzniku trombóz v případě, že jsou přítomny další rizikové faktory, jako je leidenská mutace faktoru V nebo antifosfolipidový syndrom. Jedinci s alelou 4G mají vyšší riziko vzniku koronárních syndromů a infarktu myokardu, ženy mají vyšší výskyt komplikací během těhotenství a porodu. Velká část případů infarktů myokardu a dalších akutních koronárních příhod souvisí se sníženou fibrinolytickou aktivitou v důsledku zvýšené koncentrace PAI‑1. Bylo zjištěno, že u osob, které mají alelu 4G, je až dvojnásobně vyšší relativní riziko vzniku infarktu myokardu. Výsledek stanovení polymorfismu genu pro PAI‑1 představuje podstatně spolehlivější metodu, než stanovení plazmatické aktivity PAI‑1, která může být ovlivněna mnoha faktory.

Žilní trombofilie při porušené regulaci hemokoagulace

Další příčinou žilní trombofilie je nedostatek některého z přirozených inhibitorů koagulace nebo porucha jeho funkce. Jedná se zejména o deficity následujících inhibitorů koagulace. Deficit antitrombinu: Dědičně podmíněný deficit antitrombinu byl poprvé popsán v roce 1965. Primární deficit antitrombinu se nevyskytuje často, v populaci asi jen u 0,02 % osob. U pacientů s hlubokou žilní trombózou je její příčinou asi v 1 %. Je však spojen se závažnějším průběhem tromboembolické nemoci.⁹ Z tohoto hlediska je významný nález deficitu antitrombinu u žen, které často užívají estrogeny – buď ve formě antikoncepce, nebo při hormonální substituci v klimakteriu. Rozeznávají se dva typy dědičného nedostatku antitrombinu:

• deficit antitrombinu I. typu, kdy je redukce hladiny antitrombinu prokázána při vyšetření funkce (s chromogenním substrátem), ale i antigenu antitrombinu (detekce pomocí Elisa testů);

• deficit antitrombinu II. typu, kdy je prokazován jen funkční defekt. Hladina antigenu antitrombinu je v normě. Deficit antitrombinu II. typu se pak dále dělí do tří dalších podskupin.

Druhotný deficit antitrombinu je možné pozorovat při dysfunkci jater, kde je antitrombin syntetizován. U nemocných s pokročilou jaterní cirhózou byla zjištěna aktivita antitrombinu kolem 30–40 % normálu. Ještě nižší hladiny lze pak nalézt u jaterního selhání při akutní hepatitidě virového i nevirového původu. Nízké hladiny antitrombinu jsou přítomny také po transplantaci jater. Další příčinou druhotného deficitu antitrombinu je jeho konzumpce při intravaskulární koagulaci, u nemocných s polytraumaty, při sepsi a dále u gestóz, zejména spojených s těhotenskou hepatopatií. Deficit antitrombinu spojený s trombofilií bývá přítomen také při nefrotickém syndromu.

Deficit proteinu C: Kongenitální deficit proteinu C spojený se žilním tromboembolismem byl poprvé popsán v roce 1981. K poklesu proteinu C může docházet i druhotně, např. u septických stavů. Jeho dysfunkce se projeví také při antikoagulační léčbě antagonisty vitaminu K, neboť aktivita proteinu C je závislá na vitaminu K, který podporuje karboxylaci glutamových zbytků v Gla části jeho molekuly. Kongenitální deficit či dysfunkce proteinu C jsou způsobeny především mutacemi genu pro protein C.¹⁰ Zatím jich bylo popsáno asi 160. U osob s deficitem proteinu C je riziko žilní trombózy asi desetkrát vyšší než u osob s jeho normální hladinou. Dědičný deficit proteinu C se v populaci vyskytuje asi u 0,2–0,4 % osob a je zjistitelný u 3 % nemocných se žilní trombózou. Při léčbě dikumarolovými antikoagulancii se pak jeho dysfunkce může projevit paradoxní žilní trombotizací, která je spojena s ischemickou nekrózou kůže (tzv. dikumarolová nekróza). Proto se doporučuje zahájit antikoagulační léčbu warfarinem vždy spolu s heparinem (4–5 dní), nejlépe s heparinem nízkomolekulárním. Protein C je totiž citlivější na nedostatek vitaminu K, respektive má kratší poločas než protrombin, a proto se jeho deficit může projevit dříve, než hladina účinného protrombinu klesne k hypokoagulační hranici (tj. pod 30 % normy). K tomu obyčejně dochází až po 3–4 dnech léčby s warfarinem, předtím je tedy tendence k „hyperkoagulaci“.

Deficit proteinu S: Kongenitální deficit proteinu S spojený se žilním tromboembolismem poprvé popsali Schwartz a spol.¹¹ v roce 1984. Nalézá se asi u 1–5 % nemocných se žilní trombózou. Heterozygot s deficitem proteinu S má 5–10krát vyšší tendenci k žilní trombotizaci než jedinci s normální hladinou proteinu S.

Protein S se účastní inhibice koagulace jako neenzymatický kofaktor v systému aktivovaného proteinu C (APC), kde zvyšuje jeho schopnost degradovat aktivované faktory V a VIII. Inhibice F VIII s APC však vyžaduje nejen zapojení aktivovaného proteinu S, ale i funkčnost F V, který zde de facto spolupůsobí jako kofaktor APC. Fyziologicky k poklesu inhibitoru koagulace proteinu S (asi o 30 %) dochází v těhotenství, patrně vlivem těhotenských estrogenů.

APC rezistence (leidenská mutace): Do této skupiny trombofilií lze řadit zejména dědičnou nebo získanou žilní trombofilii vyvolanou rezistencí faktoru V vůči vlivu aktivovaného proteinu C (tzv. APC rezistence).¹² Dědičná APC rezistence je způsobena mutací genu pro faktor V, která se dle místa objevu nazývá leidenská. Jedná se o nejčastější vrozený hyperkoagulační stav. Tzv. rezistence na aktivovaný protein C byla popsána v roce 1993 (na základě funkčního testu založeného na měření aPTT). O rok později Bertina a spol.¹³ identifikovali genotyp, který je nejčastěji podkladem APC rezistence. Jedná se o bodovou mutaci v genu pro faktor V, způsobující náhradu argininu na pozici 506 glutaminem. V důsledku této mutace se pak aktivovaný F V stává relativně rezistentním vůči proteolytickému účinku APC. Takto změněný faktor V byl nazván faktorem V‑Leiden. Rezistence F V‑Leiden vůči APC je způsobena bodovou mutací v kodonu 506 (F5G1691A). Ta vyvolá při syntéze F V záměnu aminokyseliny argininu v pozici 506 za glycin (F V R506Q), která způsobí, že vytvořený F V‑Leiden je rezistentní vůči štěpení aktivovaným proteinem C. U nositelů mutace F V:R 506Q (leidenské) sice vznikne až sedmkrát vyšší riziko hluboké žilní trombózy a čtyřikrát až pětkrát větší riziko její rekurence, ale k trombózám patrně dojde jen tehdy, když se tento defekt kombinuje ještě s dalšími protrombotickými riziky. Těmi jsou např. pooperační stav s nedokonalou profylaxí heparinem, léčba estrogeny, patologické těhotenství, obezita anebo imobilizace aj. Heterozygotní výskyt mutace F V‑Leiden se u nás vyskytuje asi u 5–7 % populace, četnost homozygotů F V‑Leiden je jeden na 5 000 obyvatel.¹⁴ Detekce tzv. APC rezistence způsobené leidenskou mutací F V se provádí screeningovými koagulačními testy, nebo lépe vyšetřením DNA.

Žilní trombofilie při dysfunkci nebo nedostatku některých koagulačních faktorů

Dysfibrinogenémie: Kongenitální dysfibrinogenémie může být vyvolána mutacemi ve třech genech řetězců Aa, Bb a g, které dohromady tvoří molekulu fibrinogenu.¹⁵ Na základě funkčních testů s trombinem je hladina fibrinogenu (např. dle Clausse) při dysfibrinogenémii snížena, ale koncentrace antigenu fibrinogenu nebo tepelný test na průkaz fibrinogenu jsou v normě. Zatím bylo nalezeno 260 různých druhů kongenitální dysfibrinogenémie a u 100 z nich byla zjištěna mutace DNA, přepisu mRNA nebo syntézy proteinu. Z nich je asi 55 % asymptomatických, 25 % vyvolává u svých nositelů krvácení a u 20 % byl naopak zjištěn sklon k trombotizaci.

Dysfunkce faktoru XIII: Nestabilitu fibrinové sraženiny, spojenou s vyšším rizikem embolizace, může způsobit i dysfunkce F XIII. Fibrin stabilizující F XIII je transglutamináza o velikosti 320 kDa, skládající se z tetrameru dvou jednotek A a dvou jednotek B.¹⁶ Zatím bylo popsáno asi 20 mutací genu pro jednotku A spojených s deficitem faktoru XIII, kde byl zjištěn sklon ke krvácení. Se žilní trombofilií je však spojen jen polymorfismus F XIII Val – 34 Val.

Žilní trombofilie při selhání aktivace fibrinolýzy (t‑PA)

Fibrinolýza je děj, během něhož dochází k přeměně pevného trombu do tekutého stavu, dojde tedy k jeho rozpuštění. Fibrinolýza je výsledek štěpení fibrinu proteolytickým enzymem plazminem. Plazmin vzniká ve sraženině z plazminogenu. Aby se plazminogen mohl přeměnit na účinný plazmin, musí být přítomen tkáňový plazminogenový aktivátor (tPA) a aktivátor urokinázového typu (uPA). V případě trombofilie tedy jde o nedostatečnou tvorbu nebo uvolnění tPA a rezistenci plazminogenu vůči aktivaci přes tPA a uPA.

Autoimunitní trombofilie v žilním systému (APS)

Antifosfolipidový syndrom (APS) je soubor různě závažných projevů způsobený přítomností protilátek zaměřených proti fosfolipidům buněčných stěn. Pokud prodlužují koagulační časy závislé na fosfolipidech, označujeme je jako lupus antikoagulans (LA). Objevují se při revmatických chorobách, u lymfomů, při některých infektech (přechodně, pouze laboratorně). Lupus antikoagulans může jevit i faktorovou specificitu a může se projevit jako krvácivý stav. Nejčastěji vede ale k trombofilii. Ruší ochranný vliv annexinu a aktivuje endotel, trombocyty, monocyty. Navíc znemožní aktivaci proteinu C a S nebo sníží účinnost antitrombinu, trombomodulinu. Aktivace trombocytů se také často projeví jako trombopenie. Gravidita vždy výrazně zhorší riziko způsobené LA, protože je omezen ochranný vliv annexinu, může se i v graviditě poprvé manifestovat. Často je příčinou recidivujících abortů.

Definice APS: současná přítomnost klinické manifestace (trombóza nebo reprodukční ztráta) a detekce antifosfolipidových protilátek typu IgG – APA (proti kardiolipinu a proti β₂‑glykoproteinu I) a lupus antikoagulans (LA) (opakovaný průkaz v časovém odstupu 12 a více týdnů).

Pro diagnózu APS je nutné splnění nejméně jednoho klinického a jednoho laboratorního kritéria.

Klinická kritéria

Trombóza: jedna či více klinických manifestací arteriální nebo venózní trombózy, případně trombózy malé cévy v kterékoli tkáni či orgánu; je prokázána objektivními validovanými kritérii, v případě histopatologického průkazu bez známek zánětu v cévní stěně. Lokalizace: v kterékoli části cévního řečiště (často „abnormální“ lokalizace).

Žilní tromboembolická nemoc: HŽT: cca 40 % nemocných, PE: 14 %.

Tepenné trombózy: CMP (19,8 %), TIA (11,1 %), koronární tepny (5,5 %).

Poruchy gravidity:

• a) jedno či více nevysvětlitelných úmrtí morfologicky normálního plodu v 10. nebo po 10. týdnu těhotenství s potvrzením normální morfologie plodu ultrasonograficky či přímým vyšetřením;

• b) jedno či více předčasných narození morfologicky normálního novorozence před 34. týdnem těhotenství z důvodu eklampsie či těžké preeklampsie podle standardní definice nebo při prokázaných známkách placentární insuficience;

• c) tři a více nevysvětlitelných následných spontánních potratů před 10. týdnem těhotenství po vyloučení anatomických či hormonálních abnormalit matky a po vyloučení chromosomálních abnormalit rodičů.

Vyšetření u trombofilních stavů spojených se žilním tromboembolismem a jeho komplikacemi

Vyšetření trombofilního stavu může pomoci v rozhodování o intenzitě a délce trvání antikoagulační léčby, o profylaktických opatřeních v rizikových situacích. Je však nutný komplexní pohled na jednotlivého nemocného s pečlivým posouzením jeho individuálního rizika. Česká společnost pro trombózu a hemostázu ČLS JEP vypracovala návrh uvádějící, které genetické testy a v jakých klinických situacích mají být tyto genetické testy indikovány v klinické praxi (tab. 2).

Závěr

U pacientů s TEN či po prodělání takové příhody je nutná pečlivá anamnéza a fyzikální vyšetření. Speciální pozornost je třeba věnovat faktorům, jako jsou věk pacienta, lokalizace trombózy, výsledky objektivních vyšetřovacích metod. Důležité je pátrat po provokujícím momentu, jako je operace, trauma, imobilizace, u žen zjistit podrobně gynekologickou anamnézu a užívání hormonální antikoncepce či hormonální substituční léčby. Velký význam má rodinná anamnéza, resp. výskyt tromboembolie u příbuzných prvního stupně. Speciální vyšetření na trombofilní stav je indikováno u nemocných s idiopatickou trombózou (hlavně ve věku do 45 let), s anamnézou dvou či více epizod recidivující trombózy, zejména spontánní, s trombózou v atypické lokalizaci (cerebrální, mezenterické), s pozitivní rodinnou anamnézou (výskyt trombózy u dvou či více příbuzných prvního stupně), u žen s trombózou vzniklou v graviditě či během hormonální léčby a u žen s nevysvětlenými potraty. Klinický dopad zjištěného trombofilního stavu je různě významný. Součástí laboratorního vyšetření trombofilního stavu je stanovení krevního obrazu, základní koagulační vyšetření (aPTT, PT, fibrinogen, D dimery, TT, APC‑R, antitrombinu, proteinu C a proteinu S, F VIII), dále screening na lupus antikoagulans a antifosfolipidové protilátky (proti kardiolipinu, proti β₂‑glykoproteinu I – zvláště u opakovaných spontánních abortů). Některé trombofilní stavy jsou samy o sobě jen slabým rizikovým faktorem TEN. Při interakci se zevními vlivy však může dojít k synergickému působení, riziko narůstá rovněž při kombinaci více hereditárních defektů, vrozeného nebo získaného trombofilního stavu.

Práce byla vypracována za podpory projektu MZ ČR RVO‑VFN64165. 

LITERATURA

1. Gohil R, Peck G, Sharma P. The genetics of venous thromboembolism. A meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls. Thromb Haemost 2009;102:360–370.

2. Margaglione M, Grandone E. Population genetics of venous thromboembolism. A narrative review. Thromb Haemost 2011;105:221–231.

3. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88:3698–3703.

4. Kyrle PA, Minar E, Hirschl H. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2000;243:457–462.

5. Van Hylckama V, Lieg A, Van der Linden IK. High levels of factor IX increase the risk of venous thrombosis. Blood 2000;95:3678–3682.

6. Meijers CM, Tekelenburg LH, Bouma BN. High levels of coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis. N Engl J Med 2000;342:696–701.

7. Van Aken BE, Den Heijer M, Bos MJ. Recurrent venous thrombosis and markers of inflammation. Thromb Haemost 2000;83:536–539.

8. Sartori MT, Danesin C, Saggiorato G, et al. The PAI-1 gene 4G/5G polymorphism and deep vein thrombosis in patients with inherited thrombophilia. Clin Appl Thromb Hemost 2003;9:299–307.

9. Beauchamps NJ, Makris M, Preston FE, Bet AL. Major structural defects in the antithrombin gene in four families with type I antithrombin deficiency. Partial/complete deletions and rearrangement of the antithrombin gene. Thromb Haemost 2000;83:715–721.

10. Walker FJ, Fay PJ. Regulation of blood coagulation by the protein C system. FASEB J 1992;6:2561–2567.

11. Schwartz HP, Fischer M, Hopmeier P. Plasma protein S deficiency in familiar thrombotic disease. Bood 1984;64:1297–1300.

12. Dahlback B. Activated protein C resistance and thrombosis: molecular mechanisms of hypercoagulable state due to FVR506Q mutation. Semin Thromb Hemost 1999;25:273–289.

13. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994;369:64–67.

14. Kvasnička J, Hájková J, Bobaiková P, et al. Prevalence of thrombophilic mutations of FV Leiden, prothrombin G20210A and PAI-1 4G/5G and their combinations in a group of 1,450 healthy middle-aged individuals in the Prague and Central Bohemian regions (results of FRET real-time PCR assay). Čas Lék Čes 2012;151:76–82.

15. Carter AM, Catto AJ, Kohler HP. *-Fibrinogen Thr 312Ala polymorphismus and venous hromboembolism. Blood 2000;96:1177–1179.

16. Catto AJ, Kohler HP, Coore J. Association of common polymorphism in the factor XIII gene with venous thrombosis. Blood. 199; 93: 906–911.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc., Trombotické centrum, ÚLBLD 1. LF UK a VFN, Praha 2, e mail: tomas.kvasnicka@vfn.cz

Zdroj: MT