Inhibitory JAK v léčbě RA: Evoluce, nebo revoluce?

Postupný vývoj terapie revmatoidní artritidy (RA), která za uplynulých sto let doznala zásadních změn, zaznamenal dva velké revoluční skoky. Tím prvním byl před dvaceti lety příchod inhibitorů TNF, druhým se nyní, dle názoru mnohých, stávají inhibitory JAK. To, jak právě ony mění aktuální standardy péče RA, bylo tématem sympozia společnosti Pfizer, které se konalo 13. června 2018 v rámci kongresu Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) v Amsterdamu.

V současné době jsou k dispozici různé typy léků, k tradičním syntetickým antirevmatickým lékům csDMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), kde má hlavní postavení metotrexát (MTX), přibyla řada léků biologických (bDMARD) a nyní se přidávají i biosimilars. „Zhruba před dvaceti lety znamenaly inhibitory TNF revoluci v léčbě RA a dnes biologické léky demonstrují bezpečnou a účinnou léčbu. I zde jsou však ještě úskalí. Jde o léčbu dlouhodobou, po vysazení léků dochází ve většině případů k návratu choroby. Problémem je i to, že 40 procent nemocných odpovídá na léčbu inhibitory TNF nedostatečně, museli změnit terapii kvůli neadekvátní léčebné odpovědi nebo nežádoucím účinkům. Častá je i nesnášenlivost metotrexátu, jejímž důsledkem může být to, že pacienti užívají biologickou léčbu jako monoterapii. Další naději nyní přinášejí inhibitory JAK, od nichž se mnoho očekává zejména v případě pacientů s onemocněním rezistentním na dosavadní léky,“ řekl v úvodu sympozia prof. Ronald van Vollenhoven, MD, PhD, Amsterdam Rheumatology and Immunology Center. Jak zdůraznil, v případě léčby RA zůstává stále mnohé nevyřešeno a je třeba zásadně změnit paradigma léčby tohoto onemocnění. Za důležité pro zdokonalení terapie považuje respektování přání pacienta, např. ve smyslu redukce počtu léků a jejich jednodušší aplikace.

Více než 30 procent pacientů netoleruje terapii MTX. Navíc 70–80 procent nemocných léčených perorálním MTX v monoterapii nedosáhlo nízké aktivity onemocnění. Častým důvodem je non‑ ‑adherence, k níž dochází z řady důvodů, např. nežádoucích účinků léčby MTX, její nedostatečné účinnosti nebo na základě pacientova rozhodnutí. Ukazuje se, že pacienti preferují rychlý efekt léčby, redukci únavy a bolesti a snadné užívání léků. Právě zde cílené syntetické DMARD (tsDMARD) – inhibitory JAK, které se podávají perorálně a přinášejí rychlé zlepšení, nabízejí možnost revoluční změny léčby RA.

Cílem léčby RA je dosáhnout nízké aktivity onemocnění nebo remise. K tomu by mělo přispět i společné klinické rozhodování revmatologa a pacienta, které doporučuje i EULAR. Tento proces spolupráce je podle prof. van Vollenhovena zásadní a umožňuje rozhodování o léčbě založené na aktivitě onemocnění, komorbiditách, bezpečnosti léčby. Tyto parametry jsou brány v úvahu v závislosti na přání pacienta, spolu s cílem léčby a způsobem podávání terapie, včetně dávkování. Sdílené rozhodování lékaře a pacienta se tak stává doporučeným základním krokem k dosažení úspěšné léčby.

Jak shrnul prof. van Vollenhoven, s téměř desetiletými daty a klinickou zkušeností dnes inhibitory JAK opět mění terapeutické rozhodování. Stávají se novou třídou léčivých přípravků, které jsou doporučeny EULAR pro dospělé pacienty se středně závažnou až závažnou RA, kteří nesnášejí csDMARD a bDMARD nebo na ně nemají dostatečnou odpověď. Tyto léky jsou vedle doporučení EULAR součástí terapeutických postupů i v doporučeních pro léčbu revmatoidní artritidy společností American College of Rheumatology (ACR) a Asia Pacific League of Associations for Rheumatology (APLAR).

Motivovaný pacient – předpoklad úspěchu

I přes zlepšení klinických výsledků léčby RA data ukazují, že léčba stále nesplňuje očekávání zejména v oblasti bolesti, únavy a duševního zdraví. Častá je deprese, poruchy nálad, celých 61 procent pacientů s RA trpí poruchami spánku.

„Zdaleka ne všichni nemocní tolerují léčbu MTX a odpovídají na ni, takže pro mnoho pacientů je monoterapie inhibitorem TNF neúmyslným důsledkem. Avšak některé inhibitory TNF nejsou pro monoterapii schváleny, a navíc se ukazuje, že obecně monoterapie inhibitory TNF je méně efektivní než v kombinaci s MTX. Přitom právě špatná adherence k MTX může snížit výsledný účinek této terapie. Máme před sebou ještě dlouhou cestu, než budeme moci říci, že máme toto onemocnění pod kontrolou, a jedním z důvodů je, že pacienti neradi užívají předepsané léky,“ uvedl Eduardo Mysler, MD, Organización Médica de Investigación, Buenos Aires, Argentina, přednášku Nejlepší léčba pro každého pacienta, v níž se také zaměřil na význam spolupráce revmatologa s pacientem.

Podle něho přispívá k tomu, že pacient nedosáhne stanoveného léčebného cíle, hned několik faktorů (v roce 2013 nedosahovalo léčebných cílů téměř 27 procent pacientů):

• non‑adherence k léčbě;

• pacient a lékař hovoří „jiným jazykem“ o tom, co pro ně cíl léčby znamená (méně důrazu na fyzické funkce a na mobilitu, zlepšení bolesti a kvality života, přílišné soustředění se na objektivní opatření ovlivňující aktivitu onemocnění);

• možná nesourodost s realistickým časovým rámcem ohledně očekávané léčebné odpovědi;

• z hlediska lékaře je rozhodování ovlivněno i doporučenými postupy, klinickou zkušeností a údaji z reálné klinické praxe.

Potřebná je jasná komunikace a ujištění se o pacientových představách a očekáváních. Spolurozhodování revmatologa a pacienta by mělo být zárukou motivace nemocného k dodržování společně stanovených pravidel léčby.

Co znamená sdílené rozhodování v praxi?

„Skvělá strategie T2T (treat‑to‑target) se musí změnit, musí totiž zahrnovat i pacientův názor na léčbu,“ zdůraznil dr. Mysler a upozornil na to, že vzhledem k tom, že nemocní preferují méně léků, často přestanou užívat MTX, aniž by o tom lékaře informovali. Rozhodnutí ukončit léčbu MTX bývá krokem pacienta bez vědomí lékaře a může být spojeno s neodpovídajícími výsledky léčby. I on je přesvědčen, že inhibitory JAK nabízejí řešení v řadě dosud nevyřešených situací. „Pacientům musí být dovoleno podílet se na rozhodnutí a nesmějí mít strach vyjádřit svůj názor, k čemuž potřebují podporu lékaře. Monoterapie inhibitory JAK by se mohla stát cestou, jak reagovat na přání pacienta a vyřešit některé dosud nevyřešené problémy v léčbě RA,“ uzavřel odborník.

Studie s inhibitory JAK v léčbě RA – tofacitinib

Vedle diskuse s pacientem je podle prof. Ernesta Choye, MD, FRCP, Cardiff Regional Experimental Arthritis Treatment and Evaluation Centre and University School of Medicine, Cardiff, Velká Británie, důležité, aby se lékař orientoval v problematice inhibitorů JAK a věděl, kdy a které správně použít.

Janusovy kinázy (JAK) jsou nitrobuněčné enzymy zprostředkovávající přenos signálu několika cytokinů, podílejí se na vrozené i získané imunitě. Zatím byly popsány čtyři nereceptorové Janusovy kinázy (JAK1, JAK2, JAK3 a tyrosinkináza 2 – TYK2). Po obsazení cytokinových receptorů příslušnými ligandy se JAK aktivuje a naváže na cytoplazmatický konec receptorového komplexu. K tomuto komplexu se následně naváže protein STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) a dojde k jeho fosforylaci. Tím je protein STAT aktivován, uvolňuje se z komplexu s JAK a v cytoplazmě vytvoří dimer, který se přesouvá do jádra. Tam se navazuje na promotorovou oblast a spouští transkripci genů regulujících imunitní odpověď. Signalizaci JAK‑STAT využívá mnoho cytokinů a růstových faktorů. Jak uvedl prof. Choy, význam nitrobuněčných inhibitorů kináz, zejména inhibitorů JAK, již potvrzují nejen klinické studie, ale i data z reálné praxe.

Jak se ukázalo, inhibitory JAK jsou jednou z možných cest k ovlivnění zánětu u RA. Tyto inhibitory mají různou afinitu k cílovým enzymům v rámci signální dráhy JAK‑STAT, včetně IL‑6, IL‑12, IL‑23 a IFN a/b (typ 1), a mohou tedy mít různý účinek. Proto každý inhibitor JAK musí být charakterizován farmakologicky, klinickými studiemi a daty z klinické praxe. Zatím nejrobustnější data má tofacitinib, selektivní inhibitor JAK1/JAK3. Funguje jako reverzibilní kompetitivní inhibitor na ATP vazebném místě.

Jak prof. Choy připomněl, tofacitinib je prvním schváleným inhibitorem JAK, tudíž je zde i nejvíce dostupných dat. Byl hodnocen u středně závažné a závažné aktivní RA u dospělých pacientů, dostupné jsou výsledky klinických studií fáze III/IV i z klinické praxe, a to jak v monoterapii, tak i v kombinaci s různými nebiologickými DMARD, zejména s MTX.

Tofacitinibem bylo dosud léčeno na 100 000 pacientů a byl schválen v 80 zemích světa, včetně zemí Evropské unie. Jeho přínos dokládá značná část klinických důkazů (21 klinických studií) – tři studie fáze I, deset fáze II, sedm fáze III, tři fáze IIIb/IV a tři LTE studie, data z více než pětileté zkušenosti z reálné praxe z USA a téměř desetileté užívání. Výsledky všech provedených studií shodně ukazují konzistentní odpověď ACR a zlepšení proti kontrolní skupině. Souhrn výsledků rovněž potvrdil setrvalý účinek tofacitinibu a poměrně vysoké procento pacientů, kteří do 90. měsíce sledování dosáhli minimálně odpovědi ACR20 na tofacitinib v dávce 5 mg. Tofacitinib se ukázal být nejlepší volbou pro pacienty, kteří dosud adekvátně neodpovídali na dosavadní léčbu MTX, s tím, že může být použit jak v kombinaci, tak v monoterapii. K dispozici je dnes i dostatek dat o bezpečnosti tofacitinibu, stále jsou ale zapotřebí informace o dalších inhibitorech JAK.

Bezpečnostní profil inhibitorů JAK – tofacitinib

Vzhledem k tomu, že se různé dimery JAK mohou vázat na odlišné receptory pod vlivem různého, i když často podobného spektra cytokinů, dochází k ovlivnění různých mechanismů diferenciace a proliferace T lymfocytů, antivirové odpovědi, tvorby erytrocytů i trombocytů. Inhibice JAK v těchto oblastech se pak může projevit nežádoucími účinky, jako jsou neutropenie, lymfopenie, zvýšený výskyt herpes zoster atd. Právě na bezpečnostní profil inhibitorů JAK se zaměřil prof. Torsten Witte, MD, Clinic for Immunology and Revmatology, Hannover, Německo, podle něhož byla bezpečnost tofacitinibu prokazována ve studiích na více než 7 000 pacientech a jsou k dispozici data více než 22 875 pacientoroků působení této látky.

„Když jsem poprvé před deseti lety přišel do styku s myšlenkou inhibovat JAK, myslel jsem, že je to bláznivý nápad, protože zablokování řady cytokinů přináší i zvýšené obavy z infekce nebo karcinogeneze. Velice se mi ale ulevilo, když se na základě dlouhodobých studií prokázalo, že mé obavy byly nesprávné. Data totiž ukazují, že přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo celkem nízké ve srovnání s tím, co jsme viděli dříve u biologických léků,“ uvedl.

Napříč dlouhodobými klinickými studiemi podle něho není zřejmý žádný nárůst incidence závažné infekce ve spojení s užíváním tofacitinibu. V dlouhodobých studiích zatím nebyl zaznamenán ani žádný zvýšený výskyt obávané tuberkulózy v zemích s nízkým výskytem tohoto onemocnění. Mírně zvýšený výskyt TBC byl zaznamenán u pacientů v zemích s obecně vyšším výskytem nemoci, ale nebyl větší než při používání bDMARDs.

Určitou výjimku tvoří herpes zoster, který zaznamenal vyšší výskyt u pacientů léčených tofacitinibem ve srovnání s pacienty na placebu a mírně vyšší než u pacientů na adalimumabu (ADA) nebo MTX. Mírné zvýšení ukazují i dlouhodobé studie. „Přesto se zdá, že tento efekt je pozorován zejména v Japonsku a Koreji, kde byl výskyt celkem vysoký, zřejmě kvůli genetické predispozici, zato v Evropě byl výskyt herpes zoster vůbec nejnižší na světě. Stejně nízká byla i incidence u pacientů léčených tofacitinibem v monoterapii, zatímco v kombinaci se steroidy nebo s csDMARDs byl výskyt vyšší. Lze tedy říci, že o výskytu herpes zoster již něco víme, a navíc zde máme k dispozici vakcinaci proti herpes zoster, kterou bych svým pacientům rozhodně doporučil,“ zdůraznil prof. Witte.

Co se týče diskutovaného obávaného zvýšeného výskytu malignit, včetně NMSC, výsledky studií (2017) neukazují signály, že by při podávání tofacitinibu byl výskyt malignit vyšší než v případě ADA nebo MTX, ani dlouhodobé prodloužené studie další zvýšení výskytu nezaznamenaly. Zkoumán byl např. výskyt lymfomů (2017), kde ani po 6,5 roku od zahájení pozorování není žádné zvýšení výskytu zaznamenáno.

Lék byl sledován i ve vztahu k možnosti zvýšení koncentrace cholesterolu, při sledování MACE, kde více než šestileté sledování neukazuje žádné specifické signály, že by tofacitinib vedl k vyššímu výskytu kardiovaskulárních příhod. „Během posledního roku byla předmětem mnoha diskusí možnost vlivu JAK na výskyt tromboembolických příhod. V klinickém programu tofacitinibu zaměřeném na porovnání s placebem kontrolovanou skupinou nedošlo k žádnému výskytu těchto příhod. Prodloužená dlouhodobá studie zaznamenala jejich zvýšení, avšak i tak jich bylo méně, než bylo pozorováno u běžné populace. Takže ani zde nejsou žádná znepokojující data,“ řekl prof. Witte.

Data z reálné praxe jsou z evropských zemí k dispozici zatím pouze z registru ve Švýcarsku. Množství rozsáhlých informací však přináší severoamerický registr CORRONA, který zahrnuje tofacitinib od roku 2012, takže dnes čítá 874 pacientů, jejichž výsledky lze srovnat s pacienty léčenými DMARDs a csDMARDs. Ani data z tohoto registru neukazují žádné signály pro zvýšený výskyt vážných infekcí nebo tuberkulózy. Mírné zvýšení je i zde v případě herpes zoster. V případě malignit se údaje pohybují na srovnatelné úrovni jako u bDMARDs, stejně jako u případě gastrointestinálních problémů. Zvýšený výskyt onkologických onemocnění nevykazují ani data z National Data Bank pacientů (NDB) s RA (viz tabulku).

„Na základě dat z let 2011–2017, napříč studiemi fáze I, II, a III a LTE studiemi, lze tedy říci, že co se týče vážných infekcí, tuberkulózy i malignit, nejsou doposud žádné signály, které by nás mohly vést k obavám z léčby tofacitinibem. Pokud jde o herpes zoster, je zřejmý nepatrný nárůst, který však lze řešit dostupnou vakcinací. Je zde i diskuse ohledně možných tromboembolických příhod, ale jen u inhibitoru JAK2. Všechna data ohledně bezpečnosti léčby, včetně dlouhodobých, jsou obdobná jako u biologických léků,“ shrnul prof. Witte s tím, že dlouhodobá data včetně dat z reálné praxe a revmatologických registrů pomohou zasadit inhibitory JAK do kontextu, pomohou lépe charakterizovat nové léky a poskytnout srovnání s dosavadními terapiemi. Inhibitory JAK se navíc ukazují být účinnými nejen v léčbě RA, ale i psoriatické artritidy, systémového lupus erythematodes, spondylartritidy či systémové skelodermie. Princip inhibice JAK zasahuje velkou skupinu autoimunitních zánětlivých onemocnění, a proto se očekává, že pomůže nemocným v řadě odlišných situací.

Zdroj: MT