Dasatinib u CML: reálná praxe si se studiemi nezadá
Na problematiku chronické myeloidní leukémie (CML) se na satelitním sympoziu společnosti Bristol‑Myers Squibb zaměřila MUDr. Daniela Žáčková, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno, která mimo jiné prezentovala dlouhodobá „real‑world“ data o léčbě dasatinibem, inhibitorem tyrosinkinázy (TKI) druhé generace, v českém prostředí.
„Prognóza pacientů léčených imatinibem pro CML v chronické fázi je skutečně exkluzivní a dosahuje hodnot blížících se přežití celkové populace. A to i přesto, že téměř polovina nemocných tuto terapii z různých důvodů ukončí. Tvar křivky přežití tak do značné míry reflektuje jakýsi záchranný efekt léčby druhé linie, která je co do rozsahu a dostupnosti reprezentována zejména TKI – dasatinibem a nilotinibem,“ konstatovala úvodem své přednášky MUDr. Žáčková a dále se podrobněji věnovala právě dasatinibu, duálnímu inhibitoru SRC a BCR‑ABL kináz.
Ten má všechny předpoklady být účinným a úspěšným nástrojem do druhé linie léčby CML, neboť vykazuje vysokou efektivitu i proti mutacím, inhibuje nejširší spektrum kináz, není ve svém účinku závislý na konformaci BCR‑ABL a disponuje poměrně unikátním imunomodulačním vlivem. „Všechny tyto své vlastnosti dokázal dasatinib zúročit a převést do klinické účinnosti, jak se ukázalo v registračních studiích START‑C a START‑R, na základě jejichž výsledků byl v roce 2006 uveden na trh,“ připomněla MUDr. Žáčková s tím, že postregistrační studie CA180‑034 pak přinesla dlouhodobá data (sedmileté sledování, nejdelší v rámci všech TKI 2. generace) a také doporučenou dávku dasatinibu 100 mg denně pro pacienty v chronické fázi CML.
Co říkají data z tuzemského registru INFINITY?
„Otázkou je, zda můžeme výsledky studií bez výhrad přenést do klinické praxe. Rozhodli jsme se proto iniciovat analýzu, která by zhodnotila dlouhodobou účinnost a bezpečnost dasatinibu u pacientů s CML po selhání či nesnášenlivosti předchozí terapie imatinibem v podmínkách každodenní klinické praxe v ČR. Využili jsme přitom údaje z tuzemského registru INFINITY,“ upřesnila MUDr. Žáčková. Do analýzy bylo zařazeno 105 nemocných s CML ze dvou center – 53 procent tvořily ženy, medián věku při stanovení diagnózy činil 55 let, při zahájení terapie dasatinibem pak 58 let, přičemž v té době bylo 78 procent nemocných v chronické fázi (CP), 12 procent v akcelerované (AP) a 10 procent v blastické (BP). Podíl pokročilých stadií byl tedy zhruba čtyřnásobně vyšší oproti stavu při diagnóze. Medián doby předchozí léčby imatinibem byl u CP 30 měsíců a u pokročilých fází 24 měsíců, důvodem pro nasazení dasatinibu byla v 69, resp. 91 procentech případů rezistence k terapii imatinibem – u CP dominovala cytogenetická rezistence, u AP/BP hematologický relaps.
„Pokud jde o léčbu dasatinibem, pouze 55 procent nemocných v chronické fázi dostalo úvodní doporučenou dávku 100 mg, v průběhu terapie pak činila průměrná denní dávka 76 mg,“ komentovala výsledky MUDr. Žáčková a dodala, že změny dávkování byly časté jak v CP, tak v pokročilých fázích CML (69, resp. 76 procent) a že podávání dasatinibu bylo ukončeno u 52, resp. 87 procent nemocných. Příčinou byla zejména intolerance a u AP/BP i progrese či hematologická rezistence.
Léčebná odpověď vynikající, bezpečnost přijatelná
„Co se týká účinnosti dasatinibu, reprezentované kumulativní incidencí léčebných odpovědí, výsledky jsou skutečně vynikající a dosahují úrovně prvoliniových dat,“ zdůraznila MUDr. Žáčková a upřesnila, že kompletní hematologické remise dosáhlo 94 procent jedinců v CP a 72 procent v AP/BP. „Totéž platí pro celkové přežití u pacientů v chronické fázi, ne však ve fázích pokročilých, kde je prognóza bohužel stále tristní napříč všemi TKI,“ dodala s tím, že sedmiletý odhad celkového přežití činil 79,9 procenta u CP a 19,7 procenta u AP/BP. Jak dále uvedla přednášející, velmi populárním parametrem je dosažení tzv. časné molekulární odpovědi, tedy poklesu koncentrace transkriptů BCR‑ABL1 pod deset procent ve třech měsících. Pokud nemocní v chronické fázi tohoto ukazatele skutečně dosáhli, odrazilo se to i ve významně lepším celkovém přežití a přežití bez progrese.
Z hlediska bezpečnosti dasatinibu se neobjevily žádné neočekávané nežádoucí příhody. Nehematologická toxicita se u nemocných v CP vyskytovala v 57,6 procenta případů, byla však přijatelná a nikterak závažná, přičemž nejčastěji byly hlášeny pleurální výpotky, infekce a únava. „Pleurální výpotky jsou obecně nejsledovanější komplikací. Víme ovšem, že jsou docela dobře zvladatelné, a dokonce se druží s lepší léčebnou odpovědí,“ upřesnila MUDr. Žáčková a dodala, že v čase jejich kumulativní incidence narůstá.
V dlouhodobé účinnosti vítězí reálná data!
Závěrem pak udělala krátké srovnání dasatinibu ve studii CA180‑034 oproti běžné praxi, přičemž využila nejen výše uvedených údajů z analýzy tuzemského registru INFINITY, ale také závěrů recentní práce Tiribelliho et al., publikované v Oncotarget 2018. Ukázalo se, že z hlediska vstupních charakteristik souboru byly medián věku či podíly nemocných rezistentních vůči imatinibu srovnatelné, v některých aspektech však dominovala data ze studie – a to v počtu zařazených pacientů a podílu předléčených interferonem α. V reálné praxi pak doporučenou dávku dasatinibu dostává méně nemocných než ve studii, tam je naopak častější trvalé vysazení tohoto léku, ovšem téměř v polovině případů z důvodů jiných, než jsou intolerance a progrese. „S ohledem na dlouhodobou účinnost jsou jednoznačným vítězem data z klinické praxe. Ať už jsou příčiny našeho úspěchu jakékoli, alespoň zčásti musíme připustit, že zde hraje roli kvalitní centralizovaná péče a také možnost individualizovat terapii, kdy nejsme svázáni rigidním protokolem studie,“ uzavřela MUDr. Žáčková s tím, že výskyt pleurálních výpotků je v praxi i ve studiích obdobný.
Zdroj: MT