Jak na terapii sekundárních imunodeficiencí v hematoonkologii

„U pacientů s hematologickými malignitami bychom měli myslet na pravidelné sledování koncentrace imunoglobulinů a možnost rozvoje sekundárních imunodeficitů. V případě potřeby bychom měli včas zahájit substituční léčbu, která sníží výskyt infekcí, spotřebu antibiotik a v konečném důsledku také mortalitu. Subkutánní imunoglobuliny přitom můžeme podávat i v domácích podmínkách, což je zejména v době pandemie COVID‑19 velmi výhodné,“ konstatovala MUDr. Alexandra Jungová, Ph.D., z Hematologicko‑onkologického oddělení FN Plzeň na satelitním sympoziu společnosti Takeda, které bylo součástí odborného programu 21. pražských hematologických dnů.

Úvodem MUDr. Jungová připomněla, že sekundární imunodeficience je definována jako získaná porucha imunitních procesů, která se obvykle projevuje deficitem protilátkové odpovědi a vzniká jak v důsledku základního onemocnění, tak i po léčbě (B‑cell ablative therapy). Velmi častý je její výskyt u pacientů s hematoonkologickými chorobami, zejména s chronickou lymfocytární leukémií (CLL), mnohočetným myelomem nebo akutní leukémií. Pro sekundární imunodeficit je typická vyšší frekvence infekcí, přítomnost neobvyklých komplikací při běžných infektech či výskyt oportunních nákaz, což vede ke zvýšení morbidity i mortality nemocných.

Pozor na léčbu rituximabem

„Je známo, že až 80 procent pacientů s chronickou lymfocytární leukémií trpí opakovanými infekty a více než polovina z nich v jejich důsledku umírá,“ konstatovala MUDr. Jungová a vysvětlila, že v případě CLL jsou normální B lymfocyty nahrazeny nefunkčními nádorovými buňkami, které mj. interagují s plazmocyty kostní dřeně, což vede k poklesu tvorby imunoglobulinů. Na vrub toho je snížena produkce interleukinu 2 a interferonu α, přičemž nastává porucha funkce T lymfocytů, poruchy v komplementové řadě a vzniká sekundární imunodeficit. Jeho další prohloubení je pak spojeno s terapií rituximabem nebo fludarabinem. „Druhou malignitu, kterou doprovázejí hojné infekční komplikace, představuje mnohočetný myelom. Víme, že u 40–80 procent takto nemocných je již v období před léčbou patrná hypogamaglobulinémie imunoglobulinů třídy G (IgG). Tito pacienti proto mají až sedminásobně vyšší riziko rozvoje nákaz oproti běžné populaci a také u nich častěji vídáme pneumokokové infekty,“ upřesnila přednášející s tím, že dochází k imunoparéze ostatních polyklonálních imunoglobulinů. Za patofyziologií mnohočetného myelomu a sekundární imunodeficience stojí zvýšený katabolismus IgG, suprese normálních B lymfocytů a prekursorů plazmocytů ve prospěch patologického klonu a nadměrná exprese cytokinu TGF β nádorovými buňkami. To vše opět vede k dysfunkci Th lymfocytů a poruše protilátkové odpovědi.

Co se týká rozvoje sekundární imunodeficience po léčbě rituximabem, MUDr. Jungová upozornila na práci Christoua et al., publikovanou v International Reviews of Immunology 2017. „Autoři prokázali, že mezi rizikové faktory se řadí například nízká koncentrace imunoglobulinů před terapií, užívání mykofenolát mofetilu a purinových analog, vyšší počet léčebných cyklů rituximabu nebo profylaxe G‑CSF. Z těch běžných jsou to pak vyšší věk, chronická plicní nemoc nebo koncentrace IgG pod 4 g/l,“ dodala.

Substituce IgG výrazně snižuje infekční komplikace

MUDr. Jungová následně shrnula základní indikace k podávání intravenózních imunoglobulinů (IVIG). Patří sem opakované infekty, kdy pacient v průběhu 12 měsíců prodělá více než tři nákazy vyžadující jakoukoli antiinfekční terapii. Dále těžké infekce s nutností pobytu na JIP, neúčinná antibiotická léčba, koncentrace IgG pod 4 g/l nebo jakákoli jiná prokázaná porucha specifické imunitní odpovědi. Substituce subkutánními imunoglobuliny (SCIG) je pak vhodná u nemocných s hypogamaglobulinémiemi a rekurentními bakteriálními infekty, hypogamaglobulinémiemi po alogenní transplantaci nebo pokud jsou antibiotika neefektivní, ev. je nelze podat. „U pacientů s deficitem T lymfocytů, to znamená s počtem CD4 buněk pod 200 na μl nebo pod 10 procent, je doporučeno preventivní podávání kotrimoxazolu,“ doplnila přednášející s tím, že je doporučováno, aby koncentrace IgG byla monitorována jednou za tři měsíce, po stabilizaci stavu dvakrát ročně.

V další části svého vystoupení představila MUDr. Jungová výsledky některých prací, jež se zaměřily na efektivitu substituční terapie imunoglobuliny u jedinců s hematologickými malignitami a sekundární imunodeficiencí. Zmínila se v této souvislosti mj. o prospektivním francouzském registru, který čítá 160 pacientů s CLL, mnohočetným myelomem, Hodgkinovým i non‑Hodgkinovým lymfomem. „Z výsledků vyplynulo, že při podávání substituce imunoglobulinů došlo k statisticky signifikantní redukci výskytu jak všech infekcí, tak i těch vyžadujících léčbu antibiotiky nebo hospitalizaci, oproti stavu před touto profylaxí,“ zdůraznila a dodala, že výrazné bylo také snížení incidence nákaz stupně 3–4 podle klasifikace WHO a infektů s nutností intravenózní antibiotické léčby (Benbrahim et al., Hematology 2018). Obdobné závěry ohledně podávání SCIG přinesla i menší randomizovaná studie Vacca et al., zveřejněná v Clinical Immunology 2018, do níž bylo zařazeno 46 nemocných s mnohočetným myelomem a sekundární hypogamaglobulinémií. Zajímavá data rovněž přinesla metaanalýza publikovaná Ahnem et al. v Transfusion 2018, která se zaměřila na efektivitu substituční terapie imunoglobuliny u pacientů po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk. „Ukázalo se, že při profylaktické léčbě došlo k zásadnímu poklesu onemocnění způsobených cytomegaloviry a akutních reakcí štěpu proti hostiteli – konkrétně o 48, respektive 22 procent v porovnání s placebem,“ komentovala MUDr. Jungová.

SCIG lze s výhodu aplikovat i doma

Jak dále uvedla, největším přínosem IVIG je rychlejší zvýšení koncentrace imunoglobulinů a podávání jednou za měsíc. Na druhé straně jedna aplikace trvá cca 3 až 6 hodin a může být spojena s vyšším rizikem nežádoucích reakcí, obvykle proto substituce pomocí IVIG vyžaduje hospitalizaci. Naproti tomu SCIG lze s výhodou aplikovat ambulantně nebo v domácím prostředí, a to během 1 až 1,5 hodiny každý týden až každé čtyři týdny podle typu přípravku. Tuto léčbu provází jen minimum celkových reakcí, objevují se zejména reakce lokální, asociované s nutností podávat větší objemy roztoku do podkoží. Obtížnější může být využití SCIG u pacientů s trombocytopenií nebo s poruchami koagulace. S upozorněním na práci Spadara et al., publikovanou v Clinical Immunology 2016, MUDr. Jungová podotkla, že sérová koncentrace IgG byla vyšší při subkutánním podávání oproti intravenóznímu, přičemž nebyl pozorován žádný rozdíl ve výskytu infekcí. „Z farmakokinetického hlediska jsou pro terapii IVIG typické peaky IgG, kdy dochází k rychlému zvýšení koncentrace a k následnému pozvolnému poklesu, zatímco při subkutánním podávání zůstává koncentrace imunoglobulinů mezi oběma dávkami stabilní,“ vysvětlila.

V domácím prostředí lze podle MUDr. Jungové podávat subkutánně dva základní přípravky pro substituční léčbu imunoglobuliny. Prvním je 20% roztok SCIG, který je dostupný v pěti variantách podle množství IgG. „Na našem pracovišti nejčastěji začínáme s roztokem o objemu 10 ml, obsahujícím 2 g imunoglobulinů. Aplikace probíhá jednou týdně po dobu zhruba 40 až 45 minut, a to buď automaticky s využitím pumpy, nebo manuálně,“ vysvětlila. Druhým přípravkem je facilitovaný SCIG (fSCIG), u kterého došlo loni v září k rozšíření indikace pro celou oblast sekundárních imunodeficiencí. fSCIG obsahuje normální lidský imunoglobulin s rekombinantní lidskou hyaluronidázou, která umožňuje facilitované podávání. „Také v tomto případě máme k dispozici pět variant, obvykle saháme pro roztok s 5 g IgG v 50 ml objemu. Celková doba aplikace pomocí speciální pumpy se pohybuje okolo 45 až 60 minut, protože před podáním imunoglobulinů musíme nejprve injikovat hyaluronidázu. Velkým benefitem fSCIG je fakt, že substituce probíhá jednou za tři až čtyři týdny, což je pro nemocné výrazně komfortnější,“ zdůraznila MUDr. Jungová.

Upozornila dále, že pro ukončení substituce imunoglobuliny nejsou k dispozici jasná doporučení a existují pouze určité možnosti, kdy o tom lze uvažovat. Např. po roce terapie, po půl roce plné léčby s efektem postupného snižování, šest měsíců od poslední infekce, při normalizaci koncentrace polyklonálních IgG nebo nepřítomnosti nákaz.

fSCIG je vysoce efektivní v běžné praxi

Na závěr MUDr. Jungová popsala dvě krátké kazuistiky z vlastní praxe. V prvním případě se jednalo o pacientku s lymfomem z plášťových buněk, která byla po autologní transplantaci krvetvorných buněk a v průběhu roku 2017 opakovaně prodělala pneumonie a angíny. „Tehdy v prosinci jsme se proto rozhodli zahájit substituční léčbu 20% roztokem SCIG, konkrétně 10 ml jednou za dva až tři týdny podle aktuální situace. Díky tomu došlo ke stabilizaci koncentrace IgG na úrovni 3 g/l a k redukci infekčních onemocnění. O rok později jsme přešli na podávání fSCIG, tedy 50 ml, a již během pěti měsíců se koncentrace polyklonálních imunoglobulinů takřka normalizovala. Pacientka byla téměř bez infektů či jiných zásadních komplikací a měla výbornou kvalitu života,“ konstatovala přednášející.

Druhá kazuistika se týkala pacienta s Waldenströmovou makroglobulinémií, u kterého bylo po ukončení léčby v roce 2018 zaznamenáno snížení koncentrace IgG na hodnotu 3 g/l a jenž v rozmezí pěti měsíců prodělal tři rozsáhlé pneumonie. „Opět jsme přistoupili k substituci fSCIG a v období od května do prosince 2019 jsme podali 14 dávek, vždy jednou za tři až čtyři týdny. Výsledkem byla úplná normalizace imunoglobulinů a nulový výskyt vážnějších infekcí. Pacient tak z léčby jednoznačně profitoval,“ komentovala MUDr. Jungová. Svou přednášku uzavřela s tím, že podávání SCIG ambulantně – nebo dokonce v domácích podmínkách – je v době pandemie COVID‑19 jednoznačně výhodné.

Zdroj: MT