CARMELINA přinesla dobré zprávy

Byla randomizovaná (1 : 1) a placebem kontrolovaná a jejím hlavním cílem bylo zhodnotit možný přínos perorálně používaného linagliptinu v denní dávce 5 mg v kombinaci s běžnou standardní terapií ve vztahu ke kardiovaskulárnímu riziku (3P‑MACE – tj. úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální infarkt myokardu a nefatální iktus) a činnosti ledvin u diabetiků 2. typu (n = 6 979), a to při mediánu sledování 2,2 roky. Primárním sledovaným ukazatelem byla doba do výskytu některé z komponent 3P‑MACE, sekundárně pak doba do poklesu glomerulární filtrace o 40 procent a více, progrese do terminálního stadia onemocnění ledvin (ESRD, end‑stage renal disease) či výskyt úmrtí renální etiologie.

Nemocní zařazení do studie CARMELINA byli diabetici 2. typu (průměrná doba trvání choroby 14,8 roku), 55 procent z nich užívalo metformin, 57 procent bylo léčeno inzulinem, stejný počet měl zřejmé kardiovaskulární onemocnění, 27 procent anamnézu srdečního selhání a 74 procent nemocných vykazovalo zhoršení ledvinných funkcí.

Ukazatel 3P‑MACE byl zaznamenán s obdobnou četností v obou ramenech studie: 434/3 494 (12,4 %) u linagliptinu vs. 420/3 485 (12,1 %) u placeba – HR = 1,02 (95% CI 0,89–1,17; p < 0,001 pro non‑inferioritu). Zaznamenáno rovněž nebylo jakkoli významné zvýšení rizika možné hospitalizace pro srdeční selhání: 209/3 494 (6,0 %) vs. 226/3 485 (6,5 %) – HR = 0,90 (95% CI 0,74–1,08; p = 0,26). Celkově byl zaznamenán velmi příznivý bezpečnostní profil linagliptinu, což ostatně odráží i výsledky sekundárního sledovaného ukazatele, který se týkal činnosti ledvin – ani zde nebyl oproti placebu zaznamenán jakkoli významný rozdíl: 327/3 494 (9,4 %) vs. 306/3 485 (8,8 %) – HR = 1,04 (95% CI 0,89–1,22; p = 0,62). Při podávání linagliptinu došlo k významnému snížení progrese albuminurie o 14 procent – HR = 0,86 (95% CI 0,78–0,95; p = 0,003). Studie CARMELINA tak přinesla potřebné důkazy o bezpečnosti užívání linagliptinu v populaci diabetiků 2. typu s přítomným kardiovaskulárním rizikem a/nebo přítomným zhoršením renálních funkcí.

Budiž připomenuto, že tato studie byla realizována na základě požadavku hodnocení kardiovaskulární bezpečnosti nově registrovaných antidiabetik, která v tomto smyslu mají dle požadavků FDA i EMA primárně prokázat svoji non‑inferioritu oproti placebu. Ze skupiny gliptinů jsme takováto data dosud měli k dispozici pouze u saxagliptinu (studie SAVOR‑TIMI 532), alogliptinu (studie EXAMINE3) a sitagliptinu (studie TECOS4) – u saxagliptinu zaznamenáno možné zvýšení rizika hospitalizace pro srdeční selhání. Nově získané výsledky klinické studie CARMELINA jsou o to cennější, že v žádné z výše uvedených studií nebyli zahrnuti nemocní s přítomným kardiovaskulárním onemocněním a/nebo onemocněním ledvin. Jako jistý paradox v rámci skupiny gliptinů zde působí absence obdobné studie (dosud neproběhla ani neprobíhá) u vildagliptinu. Potvrzení o kardiovaskulární bezpečnosti vildagliptinu tedy nemáme a v budoucnu ani mít nebudeme.

Příznivé ovlivnění glykémie, respektive glykovaného hemoglobinu je společné všem gliptinům, linagliptin nevyjímaje. Ten má přitom i nejdelší biologický poločas, což pravděpodobně souvisí s jeho dobrou distribucí do cílových tkání. I navzdory hodnotě až kolem 120 hodin přesto nedochází k jeho akumulaci v organismu. Oproti ostatním zástupcům se liší i cestou eliminace – má jednoznačně nejnižší podíl vylučování ledvinami, díky čemuž může být podáván beze změny v dávkování u všech skupin nemocných. Rozdíly mezi těmito látkami je možné spatřovat rovněž ve způsobu jejich užívání, resp. v odlišných dávkovacích režimech (1× vs. 2× denně), s čímž úzce souvisí i spolupráce nemocného a vlastní kompenzace základního onemocnění. Např. zmiňovaný linagliptin je tak užíván v režimu 1× denně, a to bez potřeby redukce dávky při postižení ledvin a/nebo jater.

CAROLINA: vyhlížená sestřička

Nepochybně další zajímavé výsledky přinese již ukončená studie CAROLINA. Zveřejnění jejích výsledků je plánováno na kongresu ADA letos v červnu. I tato studie byla koncipována jako hodnotící kardiovaskulární bezpečnost linagliptinu (5 mg/den), ovšem v přímém srovnání nikoli s placebem, jako tomu bylo u veškerých dosud realizovaných gliptinových studií, nýbrž oproti glimepiridu (1–4 mg/den) v populaci diabetiků 2. typu s přítomným kardiovaskulárním rizikem (n = 6 033).

Závěr

Studie CARMELINA přinesla dlouhou dobu očekávané výsledky potvrzující kardiovaskulární bezpečnost linagliptinu, a to jak v populaci diabetiků současně trpících kardiovaskulárním onemocněním, tak i u osob s postižením ledvin. Při farmakokinetických vlastnostech této léčivé látky (praktická absence vylučování ledvinami) a režimu užívání (1× denně) jde o jistě významný poznatek usnadňující rozhodování při volbě gliptinu v případě jeho indikace. Studie CAROLINA jako první svého druhu (přímé srovnání gliptinu a derivátu sulfonylurey ve vztahu ke kardiovaskulární bezpečnosti) dané penzum informací jistě brzy dále rozšíří.


Literatura

1. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE et al. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Jan 1;321(1):69–79.

2. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. SAVOR‑TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317–1326.

3. White WB, Cannon CP, Heller SR et al. EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369(14):1327–1335.

4. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al. TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(3):232–242.

Zdroj: MT