Inkretiny a pankreatitida – hůl na psa, nebo reálná hrozba?
Brzy tomu bude deset let, co byla zaregistrována první látka ze skupiny inkretinů pro farmakologickou intervenci diabetu 2. typu. Kvůli upozornění výrobců léčiv si je diabetičtí pacienti začali spojovat s rizikem pankreatitidy. Pravý opak však může být pravdou.
Inkretinová terapie odvozená od účinku inkretinů, hormonů ovlivňujících komplexně metabolismus lidského těla, přišla na svět bez velkých očekávání. Záhy se však ukázalo, že je to léčba vskutku převratná – zlepšuje kompenzaci diabetu, nese s sebou minimální riziko hypoglykémie, netloustne se po ní, spíše hubne, a ještě nemá moc závažných nežádoucích účinků. To bylo podezřelé. Už dlouhou dobu se totiž neobjevila terapie pro pacienty s diabetem 2. typu, která by měla tak efektní poměr účinnost/bezpečnost. Je jenom správné, že byly obezřetně sledovány všechny hlášené nežádoucí účinky.
Terapie založená na inkretinech využívá účinků GLP‑1 (glucagon like polypeptid 1), což je hormon ze skupiny inkretinů. Je secernován postprandiálně z L‑buněk tenkého střeva, má krátký poločas (minuty), vykazuje celou řadu účinků, jejichž výsledkem je snížení glykémie. GLP‑1 je rychle degradován enzymem dipeptidylpeptidázou 4 (DPP4). Inhibitory DPP4 (gliptiny) inhibují aktivitu tohoto enzymu. Při léčbě gliptiny se zvyšuje koncentrace endogenně produkovaného GLP‑1 na dvoj‑ až trojnásobek. Výsledkem je znovunastolení fyziologických poměrů v regulaci metabolismu u pacientů s diabetem 2. typu, u nichž byl prokázán defekt inkretinové osy. V současnosti jsou dostupné sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin a linagliptin. Agonisté receptoru pro GLP‑1 mají schopnost se navázat na receptor pro GLP‑1, aktivovat jej a současně jsou to peptidy odolné degradaci enzymem DPP4. V současnosti jsou dostupné dvě molekuly, exenatid nazývaný také inkretinové mimetikum, a liraglutid, nazývaný analog GLP‑1.
Pacienti s diabetem jsou obézní, mají vyšší triacylglyceroly, kdo je obézní, má častěji cholelitiázu. No a obezita, cholelitiáza a hypertriacylglycerolémie jsou klasické rizikové faktory pro vznik akutní pankreatitidy (společně s alkoholem). Ale také, pokud má pacient s diabetem skutečně závažnou obezitu, je jistě lékem volby ta terapie, která hmotnost nezvyšuje, ještě lépe ji snižuje. A to jsou gliptiny a analoga GLP‑1. Nemůže být překvapením, že byly brzo po uvedení exenatidu (byl úplně prvním inkretinem na trhu) do běžné klinické praxe hlášeny první případy akutních pankreatitid. Stejný osud potkal prakticky všechny ostatní zástupce, naposledy saxagliptin. Reakce výrobce je vždy stejná – do SPC je vloženo upozornění, což vyvolá až panickou reakci.
Jaké jsou však vědecké argumenty?
Obvyklá incidence je podle země a kontinentu 0,05 až 1,5 hlášených případů akutní pankreatitidy na 1 000 zdravých osob/rok, u pacientů s diabetem 2. typu je to okolo 4,5 případu (populace typicky riziková pro vznik akutní pankreatitidy). Incidence akutních pankreatitid v programu klinických studií III. fáze provedených s inkretinovou terapií odpovídají běžné incidenci v populaci pacientů s diabetem 2. typu, nebo jsou dokonce nižší. Neliší se statisticky významně od větví s komparátorem. Není k dispozici ani jeden statisticky relevantní důkaz o příčinné souvislosti mezi podáním inkretinové terapie a vznikem akutní pankreatitidy. Incidence hlášených případů v poregistrační fázi léku v porovnání s počtem léčených vždy ukazuje na nižší riziko akutní pankreatitidy při léčbě inkretiny.
Nemohu to dokázat, ale jsem jednoznačně přesvědčen, že většina lékařů odpoví na prostou otázku „Co vyberete za farmakoterapii u špatně kompenzovaného obézního pacienta s diabetem 2. typu (který je jen tak mimochodem nositelem zvýšeného rizika akutní pankreatitidy)?“ – inkretiny. Tak tomuto přesně se říká bias. Jak jsem zmínil, inkretinová terapie je úplně nový typ léčby, magickému myšlení odpovídá iracionální provázání hormony GIT‑pankreatitida. Ještěže medicína je nyní vědou. Stačí si spočítat statistiku a je zřejmé, že inkretinová terapie spíše před vznikem akutní pankreatitidy chrání.
Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.,
Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
Medical Tribune
Zdroj: Medical Tribune