Karcinom pankreatu – můžeme čelit hrozbě 21. století?

Na pořádání akce se podílela Chirurgická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a ÚVN Praha, dále HPB sekce České chirurgické společnosti ČLS JEP, Společnost pro gastrointestinální onkologii ČLS JEP ve spolupráci s Českou onkologickou společností ČLS JEP, Společností všeobecného lékařství ČLS JEP a Sdružením praktických lékařů ČR.

Pozvání organizátorů letos přijali dva přední odborníci v oboru. Jedním z nich je nestor evropské pankreatické chirurgie prof. Jacob R. Izbicki, který stál řadu let v čele Evropské chirurgické společnosti (ESA) a vedl Chirurgickou kliniku Hamburg‑Eppendorf. Druhým je čelný představitel americké pankreatické chirurgie prof. Barish H. Edil.

Hrozba 21. století

Karcinom pankreatu (PC) se stává hrozbou pro toto století. Ukazuje se, že to není problém jen pro klinické pracovníky, ale již dnes a hlavně v budoucnu se začíná týkat i praktických lékařů. Pokud se diagnostika vbrzku neposune do časnějších stadií onemocnění, nemůžeme očekávat lepší výsledky léčby. Pro začátek by stačilo, aby se s přispěním praktických lékařů zvýšil podíl pacientů, u kterých bude onemocnění diagnostikováno ve stadiu, kdy lze provést resekci s kurabilním záměrem. A to zatím nehovoříme o dosud nevyužitých možnostech molekulárního a genetického přístupu v diagnostice a v léčbě.

V úvodní přednášce prof. Izbicki shrnul nejen aktuální epidemiologickou situaci v Evropě, ale i současné léčebné možnosti, ve kterých jednoznačně dominuje chirurgický přístup. Pacient s provedenou tzv. radikální resekcí s kurabilním záměrem má výrazně větší šanci na dlouhodobější přežití než pacient, u kterého nelze radikální výkon provést. Není bez zajímavosti, že ve srovnání s přednáškou, kterou přednesl prof. Izbicki v Praze před pěti lety, ustoupil od radikální resekce u nemocného s nádorovou arteriální invazí. Tuto změnu si lze vysvětlit nikoli menší snahou nádor odstranit, ale získaným přesvědčením, že arteriální invaze je vyjádřením celkové, nikoli pouze lokální pokročilosti karcinomu.

Prof. Izbicki svojí přednáškou prokázal velké zkušenosti a zralý náhled na současné možnosti jak diagnostiky, tak i chirurgické léčby s poukazem na skutečnost, že ostatní léčebné metody je nutné stále považovat za paliativní.

Autor sdělení následně komentoval současná domácí epidemiologická data získaná z ÚZIS a Českého statistického úřadu od prof. L. Duška. Je nepochybné, že data Národního onkologického registru, zcela mimořádná ve srovnání s jinými vyspělými státy včetně USA (podle kritického ohodnocení prof. Edila), mohou nejen prokázat postupnou centralizaci péče o nemocné s karcinomem pankreatu v ČR, ale potenciálně, po doplnění z dat ZP, i efektivitu naší zdravotní péče. Pro přesnější obraz bude třeba provést analýzu vykázaných chirurgických výkonů, které zjevně nemusejí s operací slinivky souviset. V každém případě prezentovaná data ukazují zvyšující se trend incidence a nedostatečnou prooperovanost pacientů ve stadiu I a II.

Prof. J. Žaloudík v diskusi poukázal na některé aspekty prezentovaných dat, zejména na srovnatelnou incidenci s jinými evropskými státy (např. Albánie, Rumunsko), kde lze nižší vykazovanou incidenci přičíst spíše na vrub nepřesnosti tamních registrů, či dokonce jejich absenci.

Prof. M. Zavoral ve své přednášce konstatoval, že nelze v nebližším období počítat se screeningovým programem, ale je nutné udělat vše pro stanovení časnějších diagnóz. Poukázal na HRS (high risk stigmata) karcinomu pankreatu a na diagnostické možnosti endosonografie a konfokální laserové endomikroskopie. Dále se věnoval nádorovým prekursorům a současné možnosti jejich odhalování. Poukázal na skutečnost, že časná diagnostika je v rukou praktických lékařů, a to nejen ve spojitosti s odlišením diabetu 2. a 3. typu, ale zejména i s nutností stanovovat skóre rizika tohoto onemocnění u pacientů v ordinacích.

Na tuto přednášku navázal prof. Z. Krška prezentací 64leté pacientky, která svou „úporností“ docílila při svých nespecifických klinických obtížích opakovaným vyšetřením prokázání časné formy PC. Radikální resekce vedla k vysoké šanci na její dlouhodobé přežití.

Na problematiku praktických lékařů velmi příhodně navázali dr. Král a doc. Seifert a poukázali na to, že není jednoduché identifikovat ve velkém množství pacientů v ordinaci praktického lékaře právě ty, u kterých jsou vyjádřeny nespecifické příznaky PC. Bylo by vhodné vypracovat jednoduchý algoritmus vyhledávání. Pro zlepšení situace v terénu by bylo třeba vypracovat schémata efektivní, dostupné a včasně diagnostiky.

Na třech kazuistikách z brněnské chirurgie v Bohunicích upozornil MUDr. J. Hlavsa, že u pacientů v šestém až osmém deceniu bývá nebolestivá cholestáza a obstrukční ikterus nejčastěji maligní etiologie a pacienti by měli být směřováni k diagnostice a další léčbě primárně na chirurgické pracoviště.

Prof. L. Petruželka při hodnocení současných možností systémové protinádorové terapie kromě jiného upozornil, že vzhledem k celkovému výkonnostnímu stavu a komorbiditám v době diagnózy není 15–20 procent nemocných vhodných pro chemoterapii. Rozšíření armamentária chemoterapie přineslo pro správně vybrané pacienty možnost léčby ve druhé a výjimečně i třetí linii. Ke druhé linii systémové léčby je vhodných méně než 30 procent nemocných a méně než deset procent k linii třetí. Medián OS činí ve druhé linii jen 3,5 měsíce. Hlavní příčinou stále neuspokojivých výsledků chemoterapie je primární a sekundární rezistence. Dále konstatoval, že PC není imunogenní pro přítomnost imunosupresivních buněk a cytokinů (Treg, MDSC/TAM), nízkou expresi PD‑L1, nízkou mutační nálož (TMB), snížený výskyt funkčních T buněk v nádoru a nízký výskyt mikrosatelitově nestabilních nádorů (MSI‑H). Není klinická evidence účinnosti monoterapie checkpoint inhibitory a samostatného podávání vakcín.

Výzkum protinádorových vakcín

Prof. B. H. Edil se ve své „State of the art“ přednášce věnoval výzkumu v oblasti protinádorových vakcín. Současná úroveň výzkumu prokazuje velký potenciál vakcinace u některých druhů malignit (např. melanomů a malobuněčných nádorů plic). On sám je jako výkonný chirurg šéfem výzkumného projektu věnovaného imunitní odpovědi u pacientů s PC v Oklahomě. Zdůraznil, že v současné době je jejich výzkum na úrovni fáze III.

Na otázku týkající se základního a aplikovaného výzkumu u PC se snažil odpovědět prof. A. Šedo. Konstatoval, že zásadně chybějí specifické a senzitivní laboratorní diferenciálnědiagnostické markery použitelné k časné diagnostice PC. V současné době jsou hledány především v oblasti miRNA 196 a 200 jako slibného ukazatele rozvoje PC s potenciálem rozlišit jej od chronické pankreatitidy, dále v prolin‑specifické proteáze a v cirkulujících biopeptidech. Velmi nadějné výsledky naznačuje pro časnou diagnostiku PC komplexní analýza cirkulujících lipidů. Tato metoda překonává dnes obvyklé stanovení CA 19‑9 a je porovnatelná s použitím pokročilých zobrazovacích metod. Poslední ve vyjmenované řadě jsou multiparametrické přístupy – „multiplex assay“. Například přístup analýzy „liquid biopsy“ zvyšuje senzitivitu při zachování vysoké specificity. V obecné rovině mají největší potenciál senzitivity a specificity markery kauzálně související s patogenezí a progresí konkrétního nádoru. Pro nalezení takových molekul je ovšem třeba nejen systematický „klinický“ screeningový přístup, ale biologické a funkční studie v oblasti základního výzkumu.

Českou multicentrickou prospektivní studii CA‑209‑9KH fáze I/II pro lokálně pokročilý inoperabilní PC představil MUDr. M. Vošmík. Přidání stereotaktické radioterapie řízené obrazem k anti‑PD‑1 terapii by mohlo překonat popisovanou rezistenci PC k imunoterapii právě nastartováním protinádorové imunity. Do studie jsou zařazováni pacienti s histologicky potvrzeným, lokálně pokročilým, inoperabilním adenokarcinomem pankreatu v dobrém klinickém stavu (ECOG PS 0–1), kteří po indukční léčbě FOLFIRINOX (4 cykly) neprogredují ve smyslu vzdálené diseminace. Radioterapie a imunoterapie jsou aplikovány postupně. Klinický cílový objem u plánovaných 20 nemocných zahrnuje pouze primární nádor, předepsaná dávka je 32 Gy ve čtyřech frakcích ve čtyřech týdnech (8 Gy na jednu frakci). Po ukončení radioterapie zahajuje pacient léčbu nivolumabem v dávce 3 mg/kg intravenózně každé dva týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. V případě progrese během imunoterapie může být aplikována standardní chemoterapie paliativní léčby.

Průběžné výsledky s neadjuvantní chemoradioterapií u primárně neresekovaných nemocných s PC prezentoval MUDr. M. Vočka. Z celkového počtu osmi pacientů, u kterých bylo dosaženo zadaných kritérií při restagingovém CT vyšetření, tři podstoupili radikální resekci. Tento trend je jednoznačně v souladu s literárními údaji z velkých světových pracovišť.

Multidisciplinární spolupráce

Ve své shrnující přednášce doc. J. Prausová, předsedkyně České onkologické společnosti ČLS JEP, poukázala na nezastupitelný význam multidisciplinárních týmů. Věnovala se organizaci péče o nemocné s PC, a to jak v rámci KOC, tak i mimo ně. PC patří k těm solidním malignitám, kde k centralizaci péče v ČR spontánně dochází. Bylo by nepochybně vhodné, aby tato pracoviště dostávala úhradu, která jde za konkrétním pacientem.

Pandořinu skříňku otevřel MUDr. A. Nikov prezentující pacienta, u kterého při resekabilním PC hlavy pankreatu byla odstraněna drobná metastáza z pravého laloku jaterního. Pooperační průběh je příznivý, v současné době jeden rok po radikálním výkonu neprokazuje známky diseminace. V široké diskusi bylo v souladu s názorem autora zdůrazněno, že preparát radikální resekce u PC hlavy pankreatu vyšetřený tzv. Leedským protokolem prokazuje u 85 procent nemocných resekci R1, nikoli R0. Z tohoto aspektu odstranění jedné synchronní jaterní metastázy není v rozporu se současnou terapeutickou strategií.

Shrnutím celého jednání je konstatování, že při neexistenci screeningu, omezení účinnosti systémové protinádorové terapie a biologické agresivitě nádoru je v současné době jedinou cestou udělat vše pro časnější záchyt pacientů s PC. A to je věcí především praktických lékařů a úzce spolupracujících center.

Pracovnímu dni předcházela večerní společenská akce v zámecké restauraci, ze které bylo patrné, že současná péče o nemocné s PC skutečně probíhá multidisciplinárně. Abstrakta vystoupení najdou zájemci na webových stránkách Rozhledů v chirurgii v Supplementu 2/2019.

Zdroj: MT