Přeskočit na obsah

Kongres Akutní leukémie: nové léčebné možnosti pro myelodysplastický syndrom

Spíše než na nové léky se zájem lékařů a vědců obracel na efektivnější používání dosavadních přípravků.




AML tvoří až 80 procent akutních leukémií u dospělých a 15–20 procent u dětí. Její výskyt narůstá s věkem a nejčastěji se objevuje u lidí starších 60 let. Medián věku při diagnóze AML je 65 let. Zatímco v 50. roce věku postihne toto onemocnění 3,5/100 000 obyvatel, u sedmdesátníků je to již 15/100 000 a po osmdesátce jím onemocní dokonce 22/100 000. I když díky intenzivní chemoterapii, zařazení alogenní transplantace krvetvorných buněk do léčby AML a značnému zlepšení podpůrné péče došlo v posledních desetiletích k významnému zlepšení prognózy u mladších pacientů, u nemocných starších 60 let ke zlepšení terapeutických výsledků dochází jen pomalu.

 

Akutní leukémie a myelodysplastický syndrom: léčba

 

V poslední době se však léčebné možnosti nejen pro AML, ale zejména pro myelodysplastický syndrom (MDS) významně rozšířily. Vedle konvenčně používané terapie se objevily nové léky a jejich kombinace, které mohou ovlivnit přirozený průběh choroby a prodloužit přežití. V klinické praxi nacházejí uplatnění hypometylační látky, imunomodulans lenalidomid (LEN) a moderní chelátory. V minulých letech byly zaznamenány významné pokroky v léčbě pokročilých forem MDS pomocí epigenetických regulátorů. Tato léčba je definována jako modulace genové exprese bez zásahu do kódujících sekvencí DNA. Klinicky nejvýznamnější molekulou z této skupiny je 5‑azacytidin. Přípravek je v první linii léčby pro pokročilé formy MDS, v ČR je schválen pro léčbu pokročilých stadií MDS bez možnosti ASCT (autologní transplantace krvetvorných buněk), AML s 20–30 procenty blastů a dysplazií ve více buněčných liniích a konečně pro chronickou myelomonocytární leukémii (CMML) s 10–29 procenty blastů v kostní dřeni bez myeloproliferativního onemocnění.

 

Více léčebných novinek najdete v rubrice Z medicíny.

 



Vitamin C jako kofaktor řady enzymů

DNA metyltransferázové inhibitory (DNMTi), 5‑aza‑2‑deoxycytidin (5‑aza‑CdR) a 5‑azacytidin (5‑aza‑CR) jsou účinné látky, mezi nimiž se volí v případě vyššího rizika MDS a které vykazují účinnost i při léčbě AML, dokonce i s komplexem cytogenetik a TP53 mutací. Této problematice se ve své přednášce Modulace imunitního systému epigenetickou terapií: Zdůvodnění kombinovaného užití DNA metyltransferázových inhibitorů a imunitně‑kontrolních inhibitorů věnovala prof. Kirsten Groenbaeková z Univerzitní nemocnice v Kodani.

Jak připomněla, u většiny pacientů se během onemocnění rozvine primární nebo získaná rezistence. Studie in vitro realizované jejím týmem ukazují, že nízké dávky DNMTi způsobují stimulaci retrovirů (ERV), které mohou vyvolat zvýšení dvojvláknové formace RNA (dsRNA) v cílových buňkách. Tato formace následně vyvolává virovou obranu, a tím si vynutí interferonovou reakci, která může hrát důležitou roli právě pro účinnost DNMTi.

„Stimulované ERV mohou zvýšit množství peptidů, které se prezentují prostřednictvím důležitých histokompatibilních komplexů na MDS blastech, a tak zviditelňují nádor imunitnímu systému. Užitím těchto nových metod jsme schopni vyšetřit u jednoho pacienta víc než tisíc rozdílných na antigen reagujících T lymfocytů, a můžeme tak demonstrovat odpovědi T lymfocytů vůči ERV,“ vysvětlila prof. Groenbaeková.

Po vyhodnocení dosavadních výsledků je podle ní zřejmé, že kromě pozitivních vlivů DNMTi na MDS blasty DNMTi také stimulují signály imunitních inhibitorů na MDS blastech a T lymfocytech. Klinická data naznačují, že pacienti s PD‑1 stimulací reagují méně na DNMTi, což je zdůvodněno kombinací DNMTi a kontrolních inhibitorů. „Navíc poprvé ukazujeme, že ERV jsou stimulovány u pacientů během léčby s DNMTi, což může být spojeno s odezvou,“ zdůraznila.

Ze studií je zřejmé, že na použití DNA metyltransferázových inhibitorů pro léčení hematologických novotvarů může mít vliv nedostatek vitaminu C. Protože TET enzymy (Ten‑eleven translocation enzymes) iniciují demetylaci DNA prostřednictvím oxidace 5‑metylcytosinu (5mC) na 5‑hydroxymetylcytosin (5hmC), obnovování vitaminu C na fyziologickou úroveň může zvýšit úroveň 5hmC (5‑hydroxymetylcytosinu) v rakovinných buňkách. Synergický efekt je pravděpodobně důsledkem jak pasivní DNA demetylace ze strany DNMTi, tak aktivní přeměny 5mC na 5hmC. Navíc TET2 knockout snižuje synergie mezi těmito dvěma sloučeninami.

In vitro studie proto navrhují stimulování ERV cestou zvýšení DNMTi, a to prostřednictvím přidání vitaminu C ve fyziologických dávkách. Tyto poznatky vedly k:

1. fázi I/II klinického pokusu kombinujícího DNMTi a PD‑L1 inhibitor (pokračující),

2. pilotní studii k používání azacitidinu + fyziologické dávky vitaminu C nebo placeba (pokračující).



Pilotní studie EVITA se zaměřila na koncentraci vitaminu C, projev ERV, geny na obranu proti virům či na odpověď T lymfocytů (viz tabulku 1). Krevní vzorek (50 ml) byl odebírán 1., 5. a 28. den před podáním vitaminu C, následně 32. den krátce po podání vitaminu C a 56., 60. a 84. den po dlouhodobém podávání vitaminu C.

 

„Studie ukazují významnou synergii mezi fyziologickými dávkami vitaminu C a DNMTi a to, že tato kombinace zvyšuje odezvu v případě ‚virových mimikry‘ cestou stimulování ERV, včetně produkování dsRNA a iniciování vrozené imunitní odezvy. ERV jsou vskutku během léčby DNMTi u pacientů stimulovány, což může být podstatné pro pozitivní odpověď pacienta na tuto třídu léků. Protože pacienti s leukémií i jiným onkologickým onemocněním mají výraznou deficienci vitaminu C, přidání vitaminu C do léčebného protokolu může být přímou cestou ke zvýšení klinické účinnosti těchto účinných látek u pacientů s MDS a AML,“ uvedla lékařka, podle níž byly překvapující výsledky studie zaměřené na koncentrace vitaminu C u pacientů hematologických center. Ty ukázaly, že přes 90 procent pacientů nedosahuje normální koncentrace tohoto vitaminu. Jeho závažný deficit byl zjištěn u 58,3 procenta pacientů, u 33,3 procenta byla koncentrace vitaminu C pod normálem a normálních hodnot dosahovalo pouhých 8,3 procenta pacientů.




Význam mutací IDH1/2 u AML

Mutace izocitrát dehydrogenázy (IDH) 1 a 2 jsou opakující se odchylky u AML a v případě jiných myeloidních neoplazmat. Díky prvnímu popisu mutací IDH1 u AML v roce 2009 a o rok později u IDH2 se začalo mnoho skupin badatelů spolupracujících na klinickém výzkumu touto problematikou zabývat. Dosavadních 18 studií zahrnuje data o 8 000 dospělých a 800 dětských pacientech s AML, u nichž byla analyzována IDH1/2 mutace, což výrazně usnadňuje vhled do klinické role IDH u AML.

„Hlášený celkový výskyt mutací IDH1 a IDH2 u dospělých s AML je 7,3 procenta a 9,7 procenta, což znamená, že mutace u IDH1 jsou méně časté než u IDH2. Celkově mutace IDH1 a 2 patří mezi nejběžnější mutace u AML s celkovou frekvencí výskytu průměrně 17 procent. Je zajímavé, že IDH1 a IDH2 mutace se téměř nikdy nevyskytují společně u jednoho pacienta. Už samo toto pozorování podsouvá myšlenku o podobné roli v patogenezi této choroby,“ řekla ve své přednášce PD Dr. med. Felicitas Tholová z Centra hematologie, onkologie a transplantace kostní dřeně v Hannoveru.

Jak uvedla, v případě všech mutací jde o heterozygotní bodové mutace. IDH1 je lokalizována v cytoplazmě, IDH2 v mitochondriích. IDH1 mutace postihuje pouze kodon R132, IDH2 mutace může postihnout kodon R140 (86 procent) a R172 (14 procent). Všechny mutace pak způsobují změnu v katalytické funkci IDH enzymu charakterizovanou produkcí onkometabolitu 2‑hydroxygluterátu (2‑HG).

Jak studie ukázaly, frekvence mutací IDH1/2 je závislá na věku. V rámci AML u skupiny dospělých pacientů je frekvence těchto mutací vyšší u starších pacientů. To platí obzvláště pro IDH2 mutace působící na kodon R172, které jsou nejběžnější u pacientů nad 60 let a naopak nebyly zaznamenány u dětí. U dětské AML jsou mutace IDH1/2 méně časté – s hlášenou frekvencí výskytu čtyři procenta v německo‑holandské studii a 3,5 procenta ve studii americké. Klinicky mají pacienti s mutovanou IDH vyšší počet krevních destiček a nižší počet bílých krvinek (WCB). Existuje i silná vzájemnost mezi IDH mutacemi a AML s normální cytogenetikou (CN‑AML). V rámci skupiny s CN‑AML dosahují mutace IDH1/2 četnosti 25–30 procent (viz tabulku 2).

 

  • IDH1/2 mutace jsou spojeny s normální cytogenetikou u pacientů s AML,

 

 

  • jsou extrémně ojedinělé u CBF‑AML,

 

 

  • IDH mutace jsou téměř vzájemně výlučné k mutacím v TET2 a WT1,

 

 

  • mutace IDH1 a IDH2R140 jsou spřízněny s mutací NPM1,

 

 

  • IDH2 a NPM1 mutace se podílejí např. na aktivaci Hoxa9/Meis1 u AML,

 

 

  • podle tří randomizovaných pediatrických studií AML není mutace IDH2R172 popsána u dětí,

 

 

  • mutace IDH1/2 není pozorována u dětí mladších tří let.

 



„Zároveň bylo zjištěno, že IDH2 mutace postihující kodon R172 jsou vzájemně téměř výlučně spojeny s dalšími genetickými abnormalitami. To odděluje mutace IDH2R172 od jiných a některé studie dokonce považují pacienty s IDH2R172 za samostatnou genetickou entitu,“ vysvětlila lékařka.




Otazníky nad studiemi zůstávají

Avšak data z dosavadních studií jsou zatím relativně neprůkazná. Je totiž těžké z oddělených různorodých výzkumů vytvořit jednoznačný závěr, zejména proto, že se zaměřovaly na rozdílné věkové skupiny, různé léčebné strategie. Ale i proto, že efekt IDH1/2 a IDH2R172 byl někdy slučován, jindy posuzován odděleně. Zatímco mnoho studií nezvládlo vykázat prognostický dopad IDH1/2 mutací, jiné ukázaly dopad jen v určitých podskupinách. Například ve dvou studiích IDH1/2 bylo zjištěno, že skupina pacientů s mutacemi v NPM1/ FLT3‑ITDneg vykazuje nižší celkové přežití a relapse‑free interval. Další ukázaly negativní prognostický význam u podskupiny FLT3‑ITDwt/ NPM1wt. Data si rovněž odporují u pacientů s IDH2R172.

Bez ohledu na možný prognostický význam získávají IDH1/2 mutace zvyšující se klinickou relevanci, a to v kontextu s novými IDH1/IDH2 inhibitory. Tyto inovativní terapeutické přístupy představují nové příležitosti pro cílenou terapii. Mohou tedy ovlivnit i výsledek léčby AML pacientů s IDH1/2 mutacemi. Tyto mutace jsou také zajímavé z klinického pohledu, jde o relativně stabilní markery u relapsu (avšak nikoli jako mutace u DNMT3A) a s pravděpodobností mizejí v klinické remisi. Kromě toho, že mutace IDH1/2 jsou u AML relativně časté, jsou potenciálními kandidátskými geny pro monitoring minimální reziduální choroby (MRD), což hraje vzrůstající roli v rozhodnutích o léčbě.

Z archivu Medical Tribune.

 

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Máme se bát chřipky?

29. 11. 2021

Máme se bát chřipky? Pod tímto názvem se 22. listopadu 2021 konal seminář organizovaný Medical Tribune v pražském ILF. Tématy byly onemocnění…

Zajímavosti z Lipidové akademie 2021

26. 11. 2021

V jihomoravském Mikulově se ve dnech 22. až 23. října už posedmé odehrálo setkání odborníků na metabolismus krevních lipidů, Česko‑slovenská lipidová…