Přeskočit na obsah

Dřevínek: Moderní léčba zásadně mění prognózu cystické fibrózy

Drevinek
Foto: Jiří Koťátko

Cystická fibróza se z nemoci s naprosto fatální prognózou stala chorobou sice stále nevyléčitelnou, ale relativně dobře léčitelnou. Děti, které se s tímto onemocněním dnes ve vyspělém světě narodí, mají reálnou naději, že se dožijí šesté dekády. Tento pozitivní trend se dále prohlubuje s nástupem kauzální léčby zacílené na opravu chloridového kanálku. O tom, co to pro nemocné a jejich rodiny znamená, hovoří prof. MUDr. Pavel Dřevínek, Ph.D., přednosta Ústavu lékařské mikrobiologie 2. LK UK a FN v Motole a vedoucí Centra cystické fibrózy ve FN v Motole.

  • Jak vaši práci a především vaše pacienty a jejich rodiny zasáhla epidemie COVID‑19? Cystická fibróza musí být v tomto směru hodně specifická již v tom, jak obtížné je i za normálních okolností nemocné chránit před infekcí…

Cystická fibróza je chronické respirační onemocnění, již z podstaty věci jde v kontextu epidemie COVID‑19 o rizikové nemocné. Od prvních okamžiků jsme na toto riziko pamatovali. Naštěstí naši pacienti jsou zvyklí žít v určité izolaci a dodržovat nejrůznější omezení. Umějí se o sebe starat a jsou v tom zběhlí. První vlnu epidemie jsme zvládli úspěšně. Při druhé vlně byla už nálož viru v populaci tak vysoká, že zasáhla i nemocné s cystickou fibrózou. Měli jsme těžké případy, zaznamenali jsme i jedno úmrtí v důsledku COVID‑19. Toto téma je i předmětem dvou publikací sepsaných na základě dat z celoevropského registru CF, do kterého přispíváme. Z výsledků publikací jednoznačně vyplývá, že nemocní s CF jsou ve větším ohrožení. Pokud jsou covid‑pozitivní, mají v drtivé většině případů symptomatický průběh, často i vážný. Nejzranitelnější jsou ti po transplantaci plic.

  • Vakcinaci jim doporučujete?

Jednoznačně ano.

  • Co vše se v léčbě cystické fibrózy změnilo od roku 2012, kdy do klinické praxe vstoupil první modulátor proteinu CTFR?

Modulátory jsou léky, které vůbec poprvé řeší příčinu této nemoci. S jistou nadsázkou hovoříme o kauzální terapii. Pacient se neuzdraví v tom smyslu, že by již cystickou fibrózu neměl, ale cílíme na základní patofyziologický problém, a tím je dysfunkce či absence chloridového kanálku na membránách buněk. Nové léky tento kanálek opravují či znovu vytvářejí, takže navracejí pacientům to, co jim na buněčné úrovni chybí. A tato léčba je vysoce úspěšná. Od roku 2012, kdy se začal používat první modulátor ivakaftor, se podařilo tuto přelomovou terapii posunout tak daleko, že ji dnes může využít mnohem více pacientů. Záleží na tom, jakou konkrétní mutaci pacient v genu má, k jakému defektu kanálků ta která mutace vede. U některých pacientů je kanálek na buňce přítomen, ale nefunguje, u jiných není přítomen vůbec. Podle toho volíme různé modulátory. V ivakaftoru jsme získali modulátor, který dokáže vrátit funkci kanálkům, které už jsou na membránách buněk přítomné. Tuto léčbu jsme tak mohli nabídnout zhruba jen 20 pacientům, což není mnoho – v registru máme kolem 680 nemocných. V každém případě šlo ale o důkaz, že tato strategie léčby by mohla být velmi účinná. Postupem času přišly další modulátory. V roce 2020 byl v Evropě schválen nejnovější a také dosud nejúčinnější přípravek z této skupiny, lék Kaftrio. Jde o kombinaci tří látek – již zmíněného ivakaftoru, a dále elexakaftoru a tezakaftoru. Tato trojkombinace působí i u nemocných, kteří na provrchu buňky nemají žádný kanálek. Kanálek se u nich sice v buňce tvoří, ale rychle se rozpadá. Nový lék tomuto rozpadu brání a kanálek se dostává na buněčnou membránu, díky zastoupení ivakaftoru se pak kanálku vrátí funkce. Možnost léčit tímto novým přípravkem je převratná v tom, že právě popsaný mechanismus opravy funguje na většinu pacientů.

  • Co jim to přináší z hlediska výsledků léčby?

Hlavním parametrem účinnosti ve stěžejní klinické studii s tímto přípravkem byla změna plicních funkcí, konkrétně pak změna FEV1. Během několika málo týdnů došlo ke zlepšení tohoto ukazatele o 14 procent, to je skokový rozdíl. To, že lék má systémový účinek, dokládá snížení hodnot chloridu v potu, někdy až pod diagnostickou hladinu pro cystickou fibrózu. Implikuje to, že účinkuje na všechny orgánové systémy, které jsou postiženy v důsledku poruch chloridového kanálku.

  • Co se ví o tom, jak dlouho účinek moderní léčby přetrvává?

Předpokládáme, že to bude fungovat dlouhodobě. Registrační studie s přípravkem Kaftrio byla zahájena v roce 2018, pacienti do ní zařazení jsou v rámci extenze stále sledováni a efekt léčby nemizí. Máme zde tedy pacienty léčené třetím rokem. Naději na dlouhodobost účinku odvozujeme už ze zkušenosti s ivakaftorem, který je používán již déle a kde účinek přetrvává.

  • Jak velký podíl nemocných může být těmito moderními léky léčen? Respektive kolik nemocných má příslušnou mutaci?

V současnosti mohou být některým z modulátorů léčeny dvě třetiny našich pacientů. Tento podíl se pravděpodobně v dohledné době zvýší díky posunu věkové hranice – Evropská léková agentura stojí těsně před konečným rozhodnutím, které by tyto léky uvolnilo už pro děti od šesti let. Dosud je lék indikován až pro pacienty od 12 let věku.

  • Jsou nějaké inovativní léčebné možnosti i pro ostatní pacienty, kteří nemohou využít léčbu modulátory?

To nás samozřejmě trápí, že nemáme kauzální léčbu k dispozici pro úplně všechny naše nemocné. Zbývá skupina nemocných, kteří nemají genetické charakteristiky takové, aby u nich mohla léčba modulátory fungovat. Těch je asi deset procent. Probíhá intenzivní výzkum, jak pomoci i jim. U některých pacientů vytváří mutace na genu pro chloridový kanálek tzv. stop kodon, kdy se předčasně ukončí tvorba bílkoviny při přepisu z DNA. Jeden z léčebných přístupů se tedy zaměřuje na to, jak tento stop kodon „přeskočit“ a přepis předčasně neukončit. Obecně je trendem snaha najít mutačně agnostickou léčbu, tedy takovou, která nebude mutačně specifická. Samozřejmě se do centra zájmu dostává genová terapie. Jednou cestou by mohla být genová editace přímo v buňce, zde se nabízí technologie CRISPR, nebo vnesení zdravého genu do buňky. Ve výzkumu jsou i metody zacílené na využití messengerové RNA nebo kmenových buněk.

Drevinek

  • Jak je léčba modulátory dostupná pro české pacienty?

Za ta léta jsme zažili mnohé zvraty a složitá jednání. Od roku 2012 jsme se zasazovali o zpřístupnění ivakaftoru pro indikované pacienty. Tento lék měl chvíli dokonce i dočasnou úhradu, ta ale po třech letech vypršela. Mimo toto období jsme o něj žádali přes paragraf 16. Takže už máme zkušenosti s tím, že tato léčba je standardně hrazena z veřejného pojištění. Kaftrio je také hrazeno jen přes paragraf 16, ale existuje metodika pojišťoven, která celý proces usnadňuje.

  • Dává tato metodika smysl i z odborného hlediska?

Dává. Jediným indikačním kritériem je vhodná genová charakteristika onemocnění a věk, a ten by se ještě měl v dohledné době posunout, jak jsem říkal. Všichni nemocní, kteří splňují tyto dvě podmínky, se k této inovativní léčbě dostávají. Nemusíme mezi pacienty dělat nějaké rozdíly, osobně si ani neumím představit, že bychom museli nějak vybírat, komu léčbu nabídnout a komu ne. Za to jsme samozřejmě vděčni. Modulátorová léčba do značné míry funguje jako prevence, chrání orgány před nevratným poškozením v důsledku cystické fibrózy. Nejde tedy říci, že bychom měli upřednostňovat nemocné v těžším stavu.

  • Spolu s tím, jak se přežití nemocných s cystickou fibrózou prodlužuje, začínají u nich nabývat na významu problémy medicíny dospělého věku. Jak se s tím vyrovnáváte?

Tento problém se řeší všude po světě. Střední délka života našich pacientů se opravdu prodlužuje, nyní se blíží padesáti letům a předpokládá se, že s nástupem modulátorové léčby dojde k dalšímu skokovému prodloužení. Incidence cystické fibrózy je stále stejná, ale nemocných, o které se musíme postarat, přibývá – právě díky tomu, že přežívají déle. Naštěstí v České republice existuje síť specializovaných center, byť není ukotvena v legislativě MZ. Patří do ní jak dětská pracoviště, tak pracoviště při pneumologických klinikách pro dospělé. Většinou nemocný přechází do centra pro dospělé jen v rámci jedné nemocnice. Vybudovat z ničeho úplně nové centrum pro dospělé je velmi obtížné, takže ta stávající musejí absorbovat více a více dospělých pacientů. S obavami si kladu otázku, jaký je kapacitní strop jednotlivých center.

  • Relativně novou kapitolou je asi komunikace o reprodukčních plánech. Co můžete svým pacientům nabídnout, když se přijdou poradit o svém potenciálním rodičovství?

Ano, to je nový fenomén, i ten nabývá na významu spolu s etablováním nových terapeutických modalit. U žen je sice kvůli změnám hustoty poševního hlenu početí pravděpodobně ztížené, ale ke spontánní koncepci dochází běžně. Naprostá většina mužů s cystickou fibrózou je neplodných – spermie se jim tvoří, ale kvůli uzavřenému chámovodu se nedostávají do ejakulátu. Metody asistované reprodukce to ale mohou řešit. U žen záleží na tom, zda jim celkový zdravotní stav dovoluje těhotenství donosit. Díky modulátorové léčbě bude přibývat pacientek, které to zvládnou. Zatím žádné „kaftriové dítě“ nemáme, ale určitě brzy přijde. V USA už hovoří o babyboomu u nemocných s cystickou fibrózou.

  • Celoplošný screening cystické fibrózy byl zaveden v roce 2009. Dá se na něm ještě něco vylepšit? Jsou takto zachyceny všechny děti, nebo se stále setkáváte s opožděnou diagnózou?

Žádný screening nemá stoprocentní citlivost, ani tento ne, ale dnes skutečně k opožděné diagnóze dochází vzácně. Několikrát jsme se setkali s falešně negativním výsledkem screeningu u dětí, které však hned v novorozeneckém věku řešili chirurgové pro mekoniový ileus. Ten může být prvním příznakem cystické fibrózy. Kolegové správně zareagovali a poslali tyto pacienty na vyšetření chloridů v potu, takže onemocnění bylo včas diagnostikováno i navzdory negativitě ve screeningu.

  • Přes veškerý vývoj pro řadu nemocných znamená jedinou šanci na prodloužení života transplantace plic. Ta se z této indikace v Česku provádí již od roku 1997. Jaké jsou výsledky tohoto programu?

V tomto směru máme štěstí, že ve Fakultní nemocnici Motol pracuje zkušený transplantační tým vedený panem profesorem Lischkem, který se z pohledu počtu transplantací i jejich výsledků řadí mezi nejlepší v Evropě. Pokud jsou nemocní transplantováni kvůli cystické fibróze, jejich přežívání je zpravidla delší než u transplantací z jiných indikací. Je to i tím, že se k výkonu dostávají v mladším věku. Významným limitem pro transplantaci je ale bakteriální infekce našich pacientů. Pokud jsou osídleni určitými kmeny z komplexu Burkholderia cenocepacia, což je patogen velmi rezistentní na antibiotika, existuje velké riziko, že po transplantaci dojde k těžkému septickému stavu. Podobně riziková je i infekce některými mykobakteriemi. Tyto dva typy infekcí zavírají nemocným dveře k transplantaci.

  • Existuje něco jako česká škola cystické fibrózy?

Asi nemůžeme říci, že bychom vytvářeli terapeutické postupy, které by ostatní státy přebíraly. V tomto směru bych o české škole nemluvil. Pokud ale jde o organizaci péče, jsme motivací minimálně pro východoevropské státy. To, kolik máme nemocných na modulátorové léčbě, je něco, o čem se kolegům v regionu může jen zdát. To, že se všichni naši pacienti léčí ve specializovaných centrech, kde se jim věnuje tým zkušených odborníků z mnoha oborů, je ve východoevropském kontextu docela unikátní.

Sdílejte článek

Doporučené

Interna na cestě k digitální péči

5. 12. 2022

Uplatnění digitální péče a telemedicíny je realitou a jejich rozvoj nadějí pro pacienty s obezitou, diabetem, ale i dalšími chronickými nemocemi.

Zdravější plíce – zdravější lidé

1. 12. 2022

U příležitosti Světového dne chronické plicní nemoci (CHOPN), který každoročně 16. listopadu připomíná dopad chronických plicních onemocnění na…