Nové terče v léčbě astmatu

Astma je stále onemocnění neznámého původu. Za klíčový je sice považován zánět, ale proč u někoho vznikne a u někoho ne, jasné dosud není.

Na světě trpí touto nemocí asi 300 milionů lidí (v ČR se uvádí hrubý odhad kolem 800 000 osob) a s ní spojený byznys by se od základu změnil, kdyby se prapříčinu podařilo vědecky objasnit, a odhalit tak definitivní kauzální terapii. V této souvislosti se hledají nové mechanismy, nové dílčí poznatky odhalující alespoň část problému a hledající nové perspektivní cíle k terapeutickým zásahům. Současná terapie umí velmi dobře léčit 90 % astmatiků, neumí je však vyléčit a dosud si příliš neví rady s tzv. OLA (obtížně léčitelné astma).

Nejnověji jsou do terapeutického výzkumu zahrnuty prakticky všechny v úvahu přicházející struktury účastnící se složitého přediva vzájemných interakcí mezi strukturálními a imunokompetentními buňkami tzv. astmatického zánětu. Jde tedy o struktury epiteliální a supraepiteliální, dále cytokiny, chemokiny a adhezní a kostimulační molekuly, receptorové antagonisty některých mediátorů, enzymové inhibitory, proteázové inhibitory, inhibitory fibrózy a novotvorby cév, antioxidanty, inhibitory signální transdukce a transkripce, ev. o zacílení na více terčů současně.

Z terčů na úrovni epitelu se kromě Toll‑like receptorových struktur (2, 3, 4, 7, 8, 9) a TSLP (thymický stromální lymfopoetin) nověji zaměřuje pozornost na mikrobiální osídlení sliznice dýchacích cest. Analogický zájmu o mikroflóru v GIT u chorob jako IBD (nespecifické záněty střevní) aj. a z toho rezultujícímu vývoji nejrůznějších probiotik je dnes interes o slizniční mikroflóru dolních dýchacích cest.

V této souvislosti je jasné, že příznivých poměrů mezi komensály a patogeny se v rámci dynamické rovnováhy dosahuje už celá tisíciletí přirozeným způsobem inhalací aerosolů s mořskou vodou během klimatických přímořských pobytů. Nejnověji však dle genetika prof. W. Cooksona (Imperial College London) byla zjištěna u astmatiků asi 10× početnější populace mikrobů s výrazným druhovým odlišením v oblasti kariny. Byly studovány např. bakteroidy patřící k normální gramnegativní anaerobní flóře (zejména Prevotella) a jejich výskyt byl daleko častější u zdravých kontrol než u nemocných.

Naproti tomu proteobakterie (Haemophillus, Neisseria) byly častější u astmatických dětí, streptokoky a stafylokoky byly rovněž častější na sliznici u astmatiků. To nutí k úvaze, zda by např. nemohly být dílčím řešením hemofilové vakcíny u jedinců s těmito prokázanými patogeny. Také se mohou jevit slibně dosud nedostatečně odůvodněné prolongované kúry s ATB (makrolidy) u pacientů s chronickým „astmatickým kašlem“.

Je jasné, že na důkazy ve studiích budou nutné větší a dostatečně homogenizované soubory. Byli však již studováni pacienti bez infekce a bez předchozí ATB terapie s provokujícími nálezy asi 2 000 bakteriálních genomů na cm2.

Na neutrofilní zánět lze zacílit některými proteázovými inhibitory, ale také právě nově vyvíjenými makrolidovými ATB (ketolidy). U některých bylo doloženo významné snížení neutrofilů ve sputu, koncentrace interleukinu 1 a zlepšení kvality života astmatiků. Zatím jde však o pohled výzkumný.

Blokace mastocytů je legitimní terč

Poněkud méně zmiňovaným terčem léčby je bronchiální hyperreraktivita BHR (hladké svaly bronchů nejsou jen strukturálními buňkami, ale též producenty cytokinů a mediátorů zánětu) ve spojitosti s mastocyty. I přes nezpochybnitelný efekt KS (inhalačních kortikosteroidů) na astmatický zánět je pozoruhodným faktem nepřítomnost receptorů pro KS na humánních mastocytech.

Odtud se tedy jeví terapeutický zájem o žírnou buňku (s rovněž nezpochybnitelným významem u astmatu) jako dostatečně odůvodněný samostatný terč. Existuje řada prací dokládajících interakce mastocytů a hladkých svalů bronchů a o těsné součinnosti mastocytů a eosinofilů se hovoří jako o tzv. alergické efektorové jednotce. Je zajímavé, že hlavním zdrojem TNFα (hlavní a všudypřítomný amplifikátor zánětu) v dýchacích cestách jsou právě mastocyty. TNFα zvyšuje kontraktilní odpověď na metacholin. Mastocyty jsou u astmatu kontinuálně aktivovány v bronších a jsou lokalizovány mezi hladkou svalovinou průdušek (na rozdíl od eosinofilů a T‑buněk), a to i ve velkých a malých dýchacích cestách, a jsou degranulované.

Naopak nejsou u zdravých jedinců či eosinofilní bronchitidy, ta nevykazuje BHR a nemá žádnou variabilní obstrukci. Počet mastocytů pozitivně koreluje se stupněm BHR a bronchokonstrikční odpovědí na hlubokou inspiraci. Hlavní chemoatraktant pro mastocyty produkovaný hladkými svaly je CXCL10, a to je i jeden z vlastních terčů terapie. Infiltrace hladké svaloviny průdušek mastocyty může být jednou z kritických determinant astmatického fenotypu a mohla by vysvětlit korelaci mezi počtem mastocytů v hladkých svalech a BHR.

Mastocyty prostupují hladkou svalovinu průdušek napříč všemi astmatickými fenotypy i tíží a tato infiltrace by mohla vysvětlovat, proč je přítomnost astmatu tak silným rizikovým faktorem pro úmrtí na anafylaxi a alergenovou desenzibilizaci. Interakce hladké svaloviny průdušek a mastocytů má v.s. centrální roli v rozvoji poruchy fyziologické funkce hladkých svalů astmatu. Přiměřená blokace mastocytů (např. inhibice SYK kinázy aj.) je tedy legitimním terčem terapie astmatu.

Součástí astmatu je i psychika

Jako velmi perspektivní se jeví terapeutický potenciál lipoxinů u astmatu: Na rozdíl od prozánětlivých eikosanoidů lipoxiny zánětlivou reakci brzdí. Těžké astma má sníženou koncentraci LXA4 v dýchacích cestách (BAL) a exprese receptorů pro LXA je snížena na periferních granulocytech u těžkých astmatiků. Je zajímavé, že kortikosteroidy nechrání od defektní tvorby lipoxinů, a že dokonce snižují jejich tvorbu. Perorální podání stabilního analoga lipoxinu blokuje zánět a BHR s účinností alespoň srovnatelnou s montelukastem.

Značných terapeutických úspěchů v poslední době u jinak neřešitelných zánětlivých stavů dosahuje biologická léčba. U astmatu kromě omalizumabu omezeného jen na alergický fenotyp jsou zkoumány v souvislosti se zaměřením na OLA především: pitrakinra (proti společnému receptoru pro inteleukin 4 a 13), mepolizumab (proti interleukinu 5) a etanercept (anti‑TNFα). Analogicky velkému úspěchu v terapii IBD (Crohnova choroba a colitis ulcerosa) nebo revmatoidní artritidy pomocí biologické terapie anti‑TNFα (infliximab nebo adalimumab, resp. etanercept) může být i biologická terapie pomocí kinázových inhibitorů (nisotinib, dasatinib a především masitinib – c‑kit/PDGF tyrosinkinázový inhibitor –, které vzhledem ke své povaze ovlivňují i remodelaci průdušek).

Je nutno zmínit alespoň okrajově i participaci jiných mechanismů u astmatu, a tedy potenciálních terapeutických terčů, jako jsou např. natriuretické peptidy, pozoruhodné srdeční selhávání atd. Kromě zcela nových léků se samozřejmě vyvíjejí i nová dokonalejší bronchodilatancia (LABA, LAMA), upravuje se kinetika léků a zdokonalují se i vlastní inhalační systémy. Poněkud přehlíženou součástí onemocnění je psychika, protože ta je v celém tzv. západním světě odkazována pro nedostatek času rovnou do péče psychiatrů. S touto filosofií však celý tzv. západní svět brzy v této péči skončí, pokud nezačne včas reflektovat i jinou léčbu než jen farmakologickou. Úplný výčet nových terapeutických terčů by nepochybně přesáhl rámec tohoto sdělení.

Náročnější zájemce proto odkazuji na recentní přepracovaný a aktualizovaný titul autorů T. Hansel a P. Barnes „New Drugs and Targets of Asthma“ (Karger).

Doc. MUDr. Petr Čáp, Ph.D.,
Centrum alergologie a klinické imunologie

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune