Chronická myeloidní leukemie a její léčba v roce 2026

Vznik CML

U chronické myeloidní leukemie z doposud neznámé příčiny dochází během života postiženého k charakteristické získané reciproční translokaci mezi chromozomy 9 a 22 – t(9;22) (q34;q11) a ke vzniku leukemického onkogenu BCR::ABL1, tzv. filadelfského chromozomu, nazvaného podle města Philadelphia, kde byl poprvé v roce 1960 popsán.
Tento onkogen produkuje patologickou konstitutivně aktivovanou tyrozinkinázu BCR-ABL, která je zodpovědná za nekontrolované množení krvetvorných buněk a jejich sníženou odpověď na proapoptotické signály. Samotná příčina vzniku filadelfského chromozomu není známa [1].

 Příznaky

• Pacienti mohou mít při začátku onemocnění různé, většinou nespecifické příznaky, jakými jsou únava, zvýšené pocení, subfebrilie či febrilie, hmotnostní úbytek.
• K lékaři mohou nemocné přivést i potíže způsobené splenomegalií, případně i hepatomegalií – bolesti břicha či pocity plnosti po jídle.
• Téměř polovina pacientů však nemá žádné příznaky a CML je u nich zjištěna náhodně, například při vyšetření krevního obrazu z jiného důvodu, například předoperační vyšetření.
• Při klinickém vyšetření pacienta je důležité se zaměřit na potvrzení splenomegalie a případné hepatomegalie.
• Hlavním paraklinickým symptomem je zvýšený počet leukocytů (neutrofilů, zpravidla s posunem doleva), přítomnost blastů a dalších změn v krevním obraze (viz dále).

Průběh (fáze)

Intenzita symptomů většinou narůstá s pokročilostí CML.  Pro CML jsou charakteristické tři fáze: 

Chronická fáze (95 % diagnóz):

• nesplňuje kritéria akcelerované ani blastické fáze.

Akcelerovaná fáze musí splňovat jedno nebo více z následujících kritérií:

•  10–19 % blastů v krvi nebo dřeni
• ≧ 20 % bazofilů v krvi,
• perzistující trombocytopenie (nezpůsobená léčbou) nebo nereagující trombocytóza,
• narůstající počet leukocytů (až syndrom leukostázy) a zvětšující se slezina,
• klonální evoluce.

Blastická fáze musí splňovat jedno nebo obě z následujících kritérií:

• ≧ 20 % blastů v krvi nebo dřeni,
• extramedulární blastická proliferace.

Syndrom leukostázy se objevuje v pokročilých fázích CML a označuje stav s hyperleukocytózou při počtu leukocytů vyšším než 100 000/μl [2]. Vysoký počet leukocytů vede ke zvýšení viskozity krve, k obstrukci kapilár a k následné hypoxii nebo krvácení při ruptuře kapilár. To se projeví různými neurologickými příznaky, poruchou zraku při hemoragii do sítnice, dušností, ischemií orgánů nebo priapismem.

Epidemiologie CML

Medián věku při diagnóze CML činí v západních zemích přibližně 56 až 75 let, jak vyplývá z odhadů na základě registrů EUTOS a SIMPLICITY [3,4,5]. Pacienti starší 70 let tvoří více než 20 %. Roční incidence na se pohybuje v rozmezí 1 až 2 na 100 000 obyvatel a liší se podle věku v závislosti na věkovém složení dané populace. V České republice se věkový průměr nemocných při stanovení diagnózy pohybuje mezi 50–55 lety a frekvence výskytu lehce narůstá směrem k vyšším věkovým skupinám. CML je o něco málo častější u mužů – v poměru 1,3 : 1,0. Každoročně se v ČR zjistí asi 150 až 200 nových případů tohoto onemocnění [6].

Diagnostika

V krevním obraze je typicky přítomna leukocytóza s posunem doleva (neutrofilní leukocyty), střední vývojové formy granulocytů (myelocyty, metamyelocyty), eozinofilie či bazofilie. Často se pozoruje trombocytemie, vzácněji trombocytopenie, polyglobulie nebo anémie. V akcelerované a blastické fázi bývají v periferní krvi i myeloidní blasty podobně jako u akutní myeloidní leukemie.Cytogenetické vyšetření aspirátu kostní dřeně prokáže přítomnost filadelfského chromozomu, fluorescenční in situ hybridizace prokáže přítomnost genu BCR-ABL1, RT-PCR potvrdí pozitivitu transkriptu BCR::ABL1.Podrobně je diagnostika rozebrána v Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronické myeloidní leukemie [2].

Terapie

Terapie za posledních třicet let došlo výraznému pozitivnímu posunu v léčbě CML. Z takřka neléčitelného onemocnění s dobou přežití spíše v řádu měsíců než jednotek let se stalo chronické onemocnění s dobou přežití srovnatelnou s populací bez CML. Léčba (i precizní diagnostika) by měla probíhat ve specializovaném hematoonkologickém centru [7]. Cílem léčby CML je dosažení minimální až nulové zbytkové choroby na molekulární úrovni – tzv. velké molekulární odpovědi (major molecular response, MMR), nebo hluboké molekulární odpovědi (deep molecular response, DMR), čímž bývá dosaženo dlouhodobé remise a u vhodných pacientů s DMR lze uvažovat i o (dočasném) ukončení léčby. U mladších pacientů (do 65 let) s pokročilou chorobou nebo při selhání léčby dvěma inhibitory tyrozinkináz (TKi) může být individuálně zvažována alogenní transplantace krvetvorných buněk. Nelze-li provést transplantaci, podává se interferon alfa.

Inhibitory tyrozinkináz

Od 90. let minulého století probíhal výzkum v oblasti cílené léčby CML. Prvním lékem ze skupiny inhibitorů tyrozinkináz, který znamenal obrovský převrat v léčbě CML, byl imatinib (Glivec, 2001). V současné době se imatinib v 1. linii léčby stále používá, ale jsou k dispozici další kompetitivní TKi 2. generace – nilotinib, dasatinib nebo bosutinib. Výběr konkrétního TKi záleží na rizikovosti CML a komorbiditách pacienta. Přítomnost mutace T315I v ABL kinázové doméně je indikací k použití TKi 3. generace – ponatinibu. Každý z dostupných TKi je účinný u jiného spektra mutací ABL kinázové domény a má jiné nežádoucí účinky. Proto je vždy nutno zvolit správný přípravek pro konkrétního pacienta v určité fázi onemocnění. Léčba druhé linie v případě vzniku rezistence na první TKi nebo při progresi onemocnění spočívá v podání jiného vhodného TKi, nejlépe po analýze mutací ABL kinázové domény.

Limitace léčby TKi

Kompetitivní TKi 1.–3. generace mají své limity vyplývající zejména z nutnosti dlouhodobé až celoživotní léčby. Nežádoucí účinky léčby jsou pravděpodobně způsobeny zásahem současně též na jiný molekulární cíl a pacienti mohou být více než CML ohroženi kardiovaskulárními komorbiditami. Některé nežádoucí účinky mohou být i velmi závažné již při prvoliniové léčbě, kdy až 50 % pacientů terapii přerušuje, nejčastěji z důvodu její intolerance, a řešením není ani redukce dávek [8].Problémy se nevyhýbají ani těm, kdo dosáhli DMR a jsou kandidáty na vysazení terapie, protože jim v 30–40 % hrozí syndrom z vysazení [8]. U 20–30 % nemocných dochází k selhání léčby, a to buď na podkladě rezistence na terapii (vznik mutací), nebo při její intoleranci [9].

Asciminib – nová třída v léčbě CML

Pro terapii pacientů s CML v chronické fázi, u nichž došlo k selhání již dvou linií léčby, je nyní k dispozici asciminib, první alosterický inhibitor aktivity kinázy BCR::ABL1. Podává se perorálně a mezi jeho přednosti patří vysoká specificita a účinnost při přítomnosti většiny mutací kinázové domény [9].
Přípravek je indikován k léčbě dospělých pacientů s CML v chronické fázi s prokázanou přítomností filadelfského chromozomu, kteří byli dříve léčeni nejméně dvěma TKi. Doporučená denní dávka asciminibu je 80 mg, tj. 80 mg 1× denně nebo 40 mg 2× denně) [10].

Mechanismus účinku

Tyrozinkinázové inhibitory dosud používané v léčbě CML se váží na kinázovou doménu, kompetují o vazebné místo pro adenosintrifosfát (ATP) a blokují autofosforylaci kinázy, klíčový mechanismus abnormální aktivace signálních drah. Rezistence na léčbu TKi se rozvíjí obvykle v důsledku mutací v oblasti kinázové domény.

Asciminib je silný alosterický inhibitor BCR::ABL1 tyrozinkinázy. Její aktivitu tlumí specifickým cílením na ABL1 myristoylovou kapsu, která za normálních okolností váže N koncovou myristoylovou skupinu a vede k autoinhibici kinázové aktivity. Asciminib vazbou na ABL1 myristoylovou kapsu napodobuje interakci myristoylové kapsy a vytvořením neaktivní konformace inhibuje aktivitu BCR::ABL1.

V souvislosti s tímto mechanismem účinku byl zaveden termín STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket), jehož cílem je odlišit způsob, kterým účinkuje asciminib oproti doposud užívaným TKi, jež se vážou na vazebné místo pro ATP [9]

Farmakokinetické vlastnosti

Asciminib se rychle a kompletně vstřebává, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 2–3 hodiny po perorálním podání bez ohledu na velikost dávky. Biologická dostupnost se odhaduje na přibližně 73 %. Může být negativně ovlivněna souběžným podáním přípravků obsahujících jako pomocnou látku hydroxypropyl β cyklodextrin (obsažen např. v perorálním roztoku itrakonazolu). Biologickou dostupnost dále snižuje konzumace potravy, a to zejména s vysokým obsahem tuku [10].

Klinické zkušenosti

Ve studii ASCEMBL (NCT03106779) prokázal asciminib statisticky i klinicky významně vyšší účinnost než bosutinib a příznivý bezpečnostní profil. Tato multicentrická otevřená studie fáze III sledovala dospělé pacienty v chronické fázi CML, kteří byli dříve léčeni dvěma a více TKi. Medián věku zařazených pacientů byl 52 (18–83) let, 51,5 % tvořily ženy. Dvěma TKi bylo dříve léčeno 48,1 %, třemi 31,3 %, čtyřmi 14,6 % a pěti nebo více 6 % pacientů.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání asciminibu v dávce 40 mg dvakrát denně (n = 157) nebo bosutinibu v dávce 500 mg jednou denně (n = 76). Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla míra dosažení MMR ve 24. týdnu. Dosáhlo jí 25,5 % pacientů užívajících asciminib oproti 13,2 % pacientů léčených bosutinibem. Jako sekundární cílové ukazatele byly zvoleny MMR v 96. týdnu (37,6 % vs. 15,8 %), kompletní cytogenetická odpověď ve 24. a 96. týdnu (40,8 % vs. 24,19 %, resp. 39,8 % vs. 16,1 %) [9].

Kontraindikace

Jedinou kontraindikací léčby asciminibem je hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku. Přípravek nemají užívat pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy [10].

Monitorace

Před zavedením léčby asciminibem je nutné se seznámit s režimem monitorace (krevní obraz, EKG, iontogram, jaterní testy, stav HBV, krevní tlak, známky pankreatické toxicity) podle doporučení v SPC [10].

Nežádoucí účinky [10]

V rámci klinických hodnocení byly nejčastěji zaznamenány bolesti svalů a kloubů, infekce horních dýchacích cest, trombocytopenie, únava, bolest hlavy, zvýšená aktivita pankreatických enzymů, bolest břicha, průjem a nauzea. Z nežádoucích účinků stupně 3 a vyššího se jednalo nejčastěji o trombocytopenii (18,5 %), neutropenii (15,7 %), zvýšení koncentrací pankreatických enzymů (12,4 %), hypertenzi (8,7 %) a anémii (5,3 %). Závažné nežádoucí účinky byly zaznamenány u 12,4 % léčených. S nejvyšší incidencí se objevily pleurální výpotek (2,5 %), infekce dolních dýchacích cest (2,2 %), trombocytopenie (1,7 %), pyrexie (1,4 %), pankreatitida (1,1 %), nekardiální bolest na hrudi (1,1 %) a zvracení (1,1 %). Interakce, speciální populace, gravidita a kojení – podrobnosti uvádí SPC [10].

Závěr

Přes nesporné pokroky v léčbě CML za posledních 30 let existují stále nenaplněné potřeby v terapii tohoto onkologického onemocnění. Stále existuje skupina pacientů, u nichž se vyvine rezistence na TKi nebo se objeví neakceptovatelné či nebezpečné nežádoucí účinky. Asciminib v důsledku cílenějšího mechanismu účinku představuje možné překlenutí tohoto nedostatku. V porovnání s TKi 1.–3. generace jeví dostatečnou účinnost a lepší snášenlivost. V současnosti je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění při selhání dvou předchozích linií léčby TKi u pacientů bez mutace T315I.

Literatura

1. Soverini S, Mancini M, Bavaro L, et al. Chronic myeloid leukemia: the paradigm of targeting oncogenic tyrosine kinase signaling and counteracting resistance for successful cancer therapy. Molecular Cancer 2018;17:49.
2. Žáčková D, et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronické myeloidní leukemie (CML). 2024 verze 1. Hematology.cz
3. Hehlmann R. Chronic Myeloid Leukemia in 2020. Hemasphere 2020;4(5):e468. doi: 10.1097/HS9.0000000000000468. PMID: 33134861; PMCID: PMC7544304.
4. Hoffmann VS, Baccarani M, Hasford J, et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European Countries. Leukemia 2015;29:1336–1343.
5. Hehlmann R, Cortes JE, Zyczynski T, et al. Tyrosine kinase inhibitor interruptions, discontinuations and switching in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia in routine clinical practice: SIMPLICITY. Am J Hematol 2019;94:46–54.
6. Žáčková D. Chronická myeloidní leukemie. Česká leukemická skupina – pro život 2012. ISBN 978-80-260-1828-5
7. https://www.vzp.cz/pojistenci/zdravotnicka-zarizeni-a-specializovana-centra/specializovana-pracoviste/hematoonkologicka-centra
8. Chronická myeloidní leukemie – 25let od léčebné Tisková konference. AIFP, Praha, 4. 12. 2025.
9. Viktorová K. Asciminib. Remedia 2022;32;551–556.
10. Platný Souhrn údajů o přípravku (SPC) Scemblix. Datum poslední revize textu 31. 7. 2026. Dostupné na: https://www.sukl.cz