Asciminib potvrzuje účinnost ve 144. týdnu léčby CML v první linii

Výsledky studie ASC4FIRST ukazují, že asciminib (ASC) poskytuje u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia‑pozitivní chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi (Ph+ CML‑CP) dlouhodobě vyšší míru velké molekulární odpovědi než standardní léčba tyrosinkinázovými inhibitory. Ve 144. týdnu se rozdíl ve prospěch ASC dále prohloubil, a to v porovnání s celkovou skupinou standardních TKI, samotným imatinibem i TKI druhé generace. Současně byl zachován příznivý bezpečnostní a toleranční profil.

Chronická myeloidní leukémie patří mezi malignity, u nichž dlouhodobá léčba tyrosinkinázovými inhibitory (TKI) zásadně změnila prognózu pacientů. S postupným prodlužováním délky života však nabývá na významu nejen dosažení velké a trvalé molekulární odpovědi, ale také dlouhodobá snášenlivost léčby a schopnost pacienta setrvat na terapii.

Nová data ze studie ASC4FIRST, prezentovaná v roce 2026 na výročním kongresu American Society of Clinical Oncology (ASCO) a následně na kongresu European Hematology Association (EHA), přinášejí výsledky po 144 týdnech léčby ASC. Ukazují, že rozdíl v molekulární odpovědi mezi tímto lékem a standardními TKI se s délkou sledování nezmenšuje, ale naopak postupně narůstá.

ASC4FIRST: přímé srovnání ASC se standardní léčbou první linie

ASC4FIRST je randomizovaná, multicentrická, otevřená studie fáze III, která jako první přímo porovnává asciminib se standardními TKI používanými v první linii léčby nově diagnostikované Ph+ CML‑CP. Do studie bylo zařazeno 405 dospělých pacientů. ASC byl podáván v dávce 80 mg jednou denně a porovnáván se standardní léčbou TKI zvolenou zkoušejícím lékařem (imatinib, nilotinib, dasatinib nebo bosutinib). Samostatně byla hodnocena také skupina pacientů léčených imatinibem a exploratorně skupina léčená TKI druhé generace (2G TKI).

Studie splnila oba primární cíle. Ve 48. týdnu dosáhlo velké molekulární odpovědi (major molecular response – MMR) 67,7 procenta pacientů léčených ASC ve srovnání se 49 procenty pacientů léčených standardními TKI. Při porovnání se samotným imatinibem činila míra MMR 69,3 procenta versus 40,2 procenta. V exploratorním srovnání s G2 TKI dosáhl ASC MMR u 66 procent pacientů oproti 57,8 procenta ve skupině 2G TKI. Dlouhodobější sledování nyní ukazuje, že tento rozdíl není pouze časným efektem léčby.

MMR ve 144. týdnu: rozdíl ve prospěch ASC dále narůstá

Ve 144. týdnu dosáhlo MMR 78,6 procenta pacientů léčených asciminibem oproti 55,9 procenta pacientů léčených standardními TKI. Při srovnání se samotným imatinibem činila míra MMR 81,2 procenta versus 50 procent. Ve skupině léčené 2G TKI dosáhlo MMR 59,8 procenta pacientů oproti 75 procentům léčených ASC. Absolutní rozdíl tedy činil 15,2 procentního bodu ve prospěch ASC (P = 0,01).

Důležitý je především vývoj v čase. Zatímco při časnějších hodnoceních již byl patrný benefit ASC, ve 144. týdnu se rozdíl dále zvětšil. Ve srovnání se všemi standardními TKI dosáhlo MMR přibližně o 23 procentních bodů více pacientů léčených tímto lékem; oproti samotnému imatinibu byl rozdíl více než 30 procentních bodů.

Asciminib byl současně spojen s vyšším podílem hlubokých molekulárních odpovědí, hodnocených jako MR4 a MR4.5. Pro dlouhodobý management CML je dosažení hluboké molekulární odpovědi klinicky relevantní nejen z hlediska kontroly onemocnění, ale také v kontextu dlouhodobých léčebných strategií a potenciálního zvažování léčby bez TKI u vhodně vybraných pacientů.

Významným aspektem dlouhodobé léčby CML je adherence a schopnost pokračovat v terapii bez nutnosti jejího přerušování nebo změny pro nežádoucí účinky.

Ve 144. týdnu zůstávalo na léčbě 78,6 procenta pacientů ve skupině s ASC oproti 55,9 procenta pacientů ve skupině standardních TKI. Ve srovnání se samotným imatinibem činil podíl pacientů setrvávajících na léčbě 81,2 procenta vs. 50 procent, v porovnání s 2G TKI pak 76 vs. 61,8 procenta.

Tyto údaje je třeba interpretovat v kontextu dlouhodobého charakteru léčby CML. U pacientů, kteří mohou být TKI léčeni mnoho let, může být příznivá snášenlivost stejně důležitá jako samotná účinnost.

Bezpečnostní profil bez nových signálů

Bezpečnostní výsledky po 144 týdnech zůstaly konzistentní s dosavadními zkušenostmi s ASC. Ve sledovaném období nebyly identifikovány nové bezpečnostní signály. Ve srovnání se standardními TKI byl při léčbě zaznamenán nižší podíl nežádoucích účinků (AE) stupně ≥ 3, méně úprav dávky v souvislosti s AE a nižší podíl přerušení léčby z důvodu AE. Podle prezentovaných údajů byla míra přerušení léčby pro AE více než o polovinu nižší než u komparátorových skupin. Mezi nejčastější nežádoucí účinky při léčbě ASC patřily průjem, bolest hlavy, únava, muskuloskeletální bolest a vyrážka.

Výsledky ASC4FIRST tak podporují představu, že vyšší účinnost ASC není vykoupena horší dlouhodobou tolerancí. Právě kombinace účinnosti, bezpečnosti a setrvání na léčbě je přitom u chronického onemocnění, jakým je CML, klíčovým parametrem.

„Protože pacienti s CML často musejí zůstat na terapii dlouhodobě, musí léčba kombinovat robustní účinnost s příznivým bezpečnostním a snášenlivostním profilem. Tato data ukazují, že asciminib nadále poskytuje výrazně vyšší míru odezvy oproti komparátorovým TKI a nabízí zlepšenou odezvu, která se v průběhu času rozšiřuje,“ uvedl Jorge Cortes, M.D., vedoucí hematologie v UAB O’Neal Cancer Center.

Odlišný mechanismus účinku

Asciminib představuje první klinicky využívaný inhibitor BCR::ABL1 založený na principu STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket). Na rozdíl od klasických ATP‑kompetitivních TKI se váže na myristoylovou kapsu kinázy BCR::ABL1.

Tento odlišný mechanismus účinku představuje významnou farmakologickou inovaci v léčbě CML. V současnosti jsou TKI používané v léčbě CML převážně zaměřeny na ATP‑vazebné místo kinázy. ASC naopak využívá alternativní vazebné místo, což umožňuje odlišný způsob inhibice BCR::ABL1 a má význam zejména v kontextu rezistence a některých mutací.

Tento přípravek se již stal etablovanou léčebnou možností u pacientů s Ph+ CML‑CP v různých liniích léčby a jeho indikace se v jednotlivých regulačních jurisdikcích liší. Nová data ze studie ASC4FIRST rozšiřují klinické poznatky o jeho potenciálním využití již od první linie u nově diagnostikovaných pacientů.

Výsledky ASC4FIRST po 144 týdnech představují důležitý argument pro posuzování ASC jako léčebné možnosti v první linii CML. Podstatný není pouze samotný rozdíl v MMR, ale jeho trvání a další prohlubování v průběhu léčby.

Asciminib ve 144. týdnu vykazoval:

• vyšší míru MMR oproti celkové skupině standardních TKI,
• vyšší míru MMR oproti samotnému imatinibu,
• o 15,2 procentního bodu vyšší MMR oproti TKI druhé generace,
• vyšší podíl hlubokých molekulárních odpovědí MR4 a MR4.5,
• vyšší podíl pacientů setrvávajících na léčbě,
• nižší výskyt AE stupně ≥ 3 a méně přerušení léčby z důvodu AE,
• bez nových bezpečnostních signálů při prodlouženém sledování.

Pro interpretaci výsledků je však důležité zohlednit design studie, charakter jednotlivých komparátorových skupin a skutečnost, že některá srovnání – zejména s 2G TKI – byla předem definována jako sekundární či exploratorní a nebyla ve všech případech statisticky naplánována jako potvrzující test superiority.

Dlouhodobé sledování ASC4FIRST tak přináší důležitou zprávu: u chronického onemocnění, kde je cílem dlouhodobě udržet hlubokou molekulární kontrolu při minimální léčebné zátěži, může být vedle samotné účinnosti rozhodující také schopnost pacienta setrvat na účinné a dobře tolerované terapii.