Kdy nasadit evolokumab? Příklady z praxe

Ateroskleróza (AS) patří stále k neinfekční epidemii současné doby. Jde o chronické progresivní onemocnění, které se rozvíjí ve stěnách velkých a středních tepen již od dětství v závislosti na řadě faktorů životního stylu i genetického pozadí jedince. Za nejkauzálnější rizikový faktor se považuje hladina cholesterolu, a to především LDL-cholesterolu (chol), který je nesen do orgánů, ale také do stěn tepen. Mírný zánět v endotelu a zvýšená hladina LDL-chol vedou pod vlivem dalších rizik (hypertenze, kouření, stres aj.) k rozvoji aterosklerotického plátu. Snížení koncentrace LDL-chol v krvi vede k významnému snížení rizika aterosklerotických komplikací (především akutního koronárního syndromu, ischemické cévní mozkové příhody, ale i aterosklerotických plátů v karotických a periferních tepnách). Ateroskleróza (AS) patří stále k neinfekční epidemii současné doby. Jde o chronické progresivní onemocnění, které se rozvíjí ve stěnách velkých a středních tepen již od dětství v závislosti na řadě faktorů životního stylu i genetického pozadí jedince. Za nejkauzálnější rizikový faktor se považuje hladina cholesterolu, a to především LDL-cholesterolu (chol), který je nesen do orgánů, ale také do stěn tepen.

Mírný zánět v endotelu a zvýšená hladina LDL-chol vedou pod vlivem dalších rizik (hypertenze, kouření, stres aj.) k rozvoji aterosklerotického plátu. Snížení koncentrace LDL-chol v krvi vede k významnému snížení rizika aterosklerotických komplikací (především akutního koronárního syndromu, ischemické cévní mozkové příhody, ale i aterosklerotických plátů v karotických a periferních tepnách). Objev statinů znamenal významný milník v léčbě dyslipidemií a poté v prevenci rozvoje i léčby aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO). Přestože statiny v maxi­málních dávkách (tj. 80 mg atorvastatinu nebo 40 mg rosuvastatinu) dokážou snížit LDL-chol v průměru o 50 %, řada studií prokazuje, že cílové hladiny LDL-chol nejsou dosahovány u velkého počtu pacientů, a dokonce u pacientů, kteří již prodělali aterotrombotickou příhodu, je kontrola cholesterolu horší než u pa­cientů bez manifestního ASKVO, jak ukazují studie EUROASPIRE a DA VINCI.1,2 Příčinou této situace je přece­ňování a obava z vedlejších svalových účinků statinů, tj. úplná nebo částečná intolerance statinů, špatná adherence pacientů ke každodennímu užívání tablet, ale i terapeutická inerce ze strany lékařů, především k intenzivním dávkám statinů. Inerce se však vyskytuje i u indikace ezetimibu k tolerované dávce statinu a také k indikaci pacienta do Centra léčby inhibitory PCSK9.Velkým průlomem v léčbě dyslipidemií a prevenci ASKVO bylo zavedení inhibitorů PCSK9, jejichž přidání k léčbě základními hypolipidemiky vede k dalšímu poklesu LDL-chol v průměru o 60 %. Jedná se sice o nákladnou, ale velmi účinnou, bezpečnou a výborně tolerovanou injekční léčbu (většinou 2× měsíčně subkutánně). Jejich užívání významně redukuje kardiovaskulární morbiditu i mortalitu podle studií FOURIER3 s evolokumabem a také ODYSSEY OUTCOMES4 s aliroku­mabem. Inhibitory PCSK9 nejen redukují hladinu LDL-chol, ale mírně snižují koncentrace triglyceridů (TG) a lipoproteinu (a) [Lp(a)] a lehce zvýší HDL-chol.

Na kardioprotekci inhibitorů PCSK9 se podílejí také jejich pleiotropní účinky, především protizánětlivé a antitrombotické, které byly prokázány ve studiích.5,6 Pacienti s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem (Tab. 1) a pacienti s velmi vysokým KV rizikem (Tab. 2) by měli dosáhnout hladiny LDL-chol pod 1,8 a pod 1,4 mmol/l a zároveň snížení LDL-chol nejméně o 50 %.7 Někdy stačí přidat ezetimib 10 mg, který dokáže redukovat LDL-chol o dalších 10–15 %, avšak mnohdy ani přidání ezetimibu k léčbě maximálně tolerovanou dávkou statinu nevede k dosažení cílové hodnoty LDL-chol. Pak je třeba podle doporučených postupů volit další hypolipidemika, tzn. poslat pacienta do centra léčby inhibitory PCSK9.

Zdravotní pojišťovny uhradí léčbu inhibitory PCSK9 všem pacientům s fami­liární hypercholesterolemií (FH) nebo s prokázanou aterosklerózou (stenóza tepny 50 % a více) nebo s manifestním ASKVO, pokud na zavedené statinové léčbě s přidaným ezetimibem nebo i bez ezetimibu (nutno vysvětlit v dokumentaci pacienta, proč nebyl ezetimib přidán) přetrvává vyšší hladina LDL-chol ≥ 2,5 mmol/l a pokud jsou splněny další podmínky (spolupracující pacient s dobrou adherencí k doporučením lékaře, k užívání ostatní medikace, s nefatální prognózou). Zvážení úhrady léčby bude provedeno v centru léčby inhibitory PCSK9.

Tab. 1 – Jedinci s vysokým kardiovaskulárním rizikem [podle citace 7]

• Jedinci s extrémně vysokým jedním rizikovým faktorem: celkový cholesterol nad 8 mmol/l, LDL-chol nad 4,9 mmol/l nebo krevní tlak ≥ 180/110 mmHg.
•  Pacienti s familiární hypercholesterolemií bez dalšího rizikového faktoru.
• Pacienti s diabetem bez orgánových komplikací, s diabetem trvajícím 10 let a více nebo s jiným rizikovým faktorem.
• Mírné chronické onemocnění ledvin (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2).
• 10leté riziko fatální nebo nefatální kardiovaskulární příhody podle SCORE2 nebo SCORE2-OP ≥ 10 % a < 20 %.

Tab. 2 – Jedinci s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem [podle citace 7]

• Pacienti s dokumentovaným klinicky manifestním ASKVO, tj. prodělaný akutní koronární syndrom (infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris), chronický koronární syndrom, koronární revaskularizace (PCI, CABG, jiné revaskularizační procedury), cévní mozková příhoda, TIA mozku, ateroskleróza periferních tepen.
• Pacienti s ASKVO prokázaným zobrazovacími metodami: signifikantní AS plát prokázaný na koronární angiografii nebo CT angiografii nebo sonograficky na karotických nebo femorálních tepnách, u významně zvýšeného kalciového skóre v koronárních tepnách.
• Pacienti s diabetem a orgánovými komplikacemi nebo nejméně třemi rizikovými faktory nebo časný začátek diabetu 1. typu trvající 20 let a více.
• Pacienti s těžkým chronickým onemocněním ledvin (eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2).
• 10leté riziko fatální nebo nefatální kardiovaskulární příhody podle SCORE2 nebo SCORE2-OP ≥ 20 %.
• Pacienti s familiární hypercholesterolemií a s ASKVO nebo jiným velkým rizikovým faktorem.

Kazuistika 1

Šedesátidvouletý muž byl léčen od svých 55 let na arteriální hypertenzi; nyní užívá kombinaci trandolapril 10 mg a amlodipin 5 mg. Před dvěma měsíci prodělal akutní koronární syndrom (AKS) v oblasti spodní stěny, byla mu provedena PCI a kromě duální antitrombotické léčby mu byl nasazen ke stávající léčbě hypertenze kardioselektivní beta­blokátor nebivolol 5 mg a rosuvastatin 40 mg. Nyní (tj. po dvou měsících po AKS) mu bylo provedeno kontrolní vyšetření včetně kompletního lipidogramu. Bylo zjištěno, že pacient nedosahuje na maximální léčbě rosuvastatinem cílové hodnoty LDL-chol pod 1,4 mmol/l, a proto byl odeslán do lipidové ordinace k indikaci inhibitoru PCSK9.Lipidogram před léčbou statinem: celkový chol 5,4; HDL 1,0; LDL-chol 4,2; TG 0,98 mmol/l; Lp(a) 172 nmol/l. Po dvou měsících léčby rosuvastatinem 40 mg: LDL-chol 2,54.Poslat pacienta do centra léčby PCSK9i bylo velmi správné a včasné rozhodnutí. Kdyby kardiolog přidal k léčbě statinu ezetimib 10 mg, LDL-chol by dosáhl hodnoty asi 1,98 mmol/l, tj. nedosáhl by doporučované cílové hodnoty, ale již by ztratil hlavní úhradovou podmínku, tj. LDL-chol ≥ 2,5 mmol/l.Byla zahájena léčba evolokumabem 140 mg (1 ampule) s. c. à 14 dnů. Kontrolní odběry krve se provádí po třech měsících léčby PCSK9i (po 6 ampulích evolokumabu). U našeho pacienta došlo ke snížení LDL-chol na 1,03 mmol/l. Pacient dosáhl cílové hodnoty LDL-chol (pod 1,4 mmol/l) i více než 50% poklesu původní hodnoty (původní LDL-chol 4,2 mmol/l) a více než 40% poklesu LDL-chol od zahájení léčby evolokumabem (LDL-chol 2,54 mmol/l před léčbou evolokumabem), což je podmínka k pokračování hrazené léčby inhibitorem PCSK9.Podle doporučených postupů má pacient po AKS dosáhnout cílové hodnoty LDL-chol do tří měsíců od příhody.

Prosazuje se strategie „strike early, strike strong strategy“, tj. zasáhni (udeř) včas a silně (intenzivně). Aby to bylo reálné v klinické praxi, měla by být indikace inhibitorů PCSK9 přístupnější, např. všem kardiologům nebo všem lékařům. V tomto případě postupoval kardiolog dobře a pacient dosáhl cílové hodnoty LDL-chol relativně brzo. V praxi se však často stává, že pacient má první kontrolní vyšetření po akutním koronárním syndromu u kardiologa nebo internisty za více než tři měsíce. V případě intolerance vysoké dávky statinu se nejprve upravuje hladina statinu nebo se testuje další statin, jehož dávka se postupně titruje a spolu s opakovanými kontrolními odběry krve se doba k indikaci inhibitorů PCSK9 prodlužuje. Než dojde k zahájení léčby PCSK9i a jeho schválení, uběhne většinou mnoho měsíců. Vyřešit tento organizační problém by bylo možné například tím, že by se inhibitory PCSK9 indikovaly každému pacientovi s AKS, např. ještě v průběhu hospitalizace na intervenční kardiologii, jak ukazují studie s inhibitory PCSK9. Tím by byla zcela naplněna strategie „strike early, strike strong“. 

Kazuistika 2

Sedmdesátiletá nemocná je 15 let léčena pro arteriální hypertenzi (telmisartan 40 mg a indapamid 2,5 mg) a 10 let pro diabetes mellitus 2. typu (metformin 2× 1000 mg, dapagliflozin 10 mg). Nyní prodělala ischemickou tranzitorní ataku mozku (TIA) a byla jí indikována léčba rosuvastatinem 40 mg denně. Pacientka však udávala po měsíci užívání statinu silné bolesti obou dolních končetin, došlo i ke trojnásobnému zvýšení CK, a proto byla léčba rosuvastatinem ambulantním neurologem vysazena a pa­cientka byla odeslána do lipidové ordinace k úpravě léčby. Lipidogram ukázal smíšenou dyslipidemii: celkový cholesterol 6,5; HDL 1,0; LDL-chol 3,92; TG 2,5 mmol/l; non-HDL-chol 5,5 mmol/l; Lp(a) 58 nmol/l; glykemie 7,2 mmol/l; glyk. Hb 55 mmol/mol.Pacientka měla uspokojivé hodnoty TK: 132/80 mmHg; P 74/min prav. a dobře kompenzovaný DM 2. typu. BMI 28,5 kg/m2 a obvod pasu 102 cm svědčí pro abdominální nadváhu. Aby byla prokázána totální statinová intolerance, byl testován druhý statin, nejprve v dávce 10 mg atorvastatinu s dobrou tolerancí v prvním měsíci, a proto byla zvýšena dávka na 20 mg a přidán ezetimib 10 mg. Při kontrole za dva měsíce však pacientka opět udávala bolesti svalů, které ji omezovaly v pohybu. a odmítla jakýkoli další statin. Po důkladné edukaci o prospěšnosti statinů i v malé dávce v kombinaci s ezetimibem souhlasila s léčbou atorvastatinem 10 mg (kterou původně dobře snášela) v kombinaci s ezetimibem. 

Celkový chol 5,8; HDL-chol 0,98; TG 2,0; LDL-chol 2,95 mmol/l.I když došlo k poklesu LDL-chol z hodnoty 3,92 na 2,95 mmol/l, cílová hodnota LDL-chol pod 1,4 mmol/l nebyla dosažena. Pacientka splňovala kritéria k úhradě inhibitorů PCSK9: byla v sekundární prevenci ASKVO, měla dobrou adherenci k ostatní léčbě a spolu­pracovala. Hodnota jejího LDL-chol také splňovala kritérium úhrady (LDL-chol byl ≥ 2,5 mol/l). Byl indikován evolokumab 140 mg s. c. à 14 dnů. Pacientka byla edukována k aplikaci subkutánních injekcí, které zvládala dobře a léčbu také snášela bez jakýchkoli vedlejších účinků.Po třech měsících léčby bylo provedeno kontrolní vyšetření lipidů: celkový chol: 3,92; HDL 1,1; TG 1,90; LDL-chol 1,35 mmol/l.Pacientka splnila podmínku k úhradě další aplikace evolokumabu. Došlo k více než 40% snížení LDL-chol (z 2,95 na 1,3 mmol/l). LDL-chol se snížil o více než 50 % (původní LDL-chol 3,92 mmol/l) a byl v cílové hodnotě podle doporučených postupů. Pacienti s diabetem, a zvláště starší ženy, hůře tolerují léčbu statiny, a pokud ji tolerují, většinou v menších dávkách. Kombinace s ezetimibem je proto velmi výhodná a především u diabetiků, jak prokázala studie IMPROVE IT.8 Přesto tato kombinovaná terapie nevedla u naší pa­cientky k cílovým hodnotám LDL-chol. Z hlediska úhradové vyhlášky měla pa­cientka „štěstí“, že prodělala TIA mozku, neboť pokud by byla bez manifestní příhody ASKVO a bez významné stenózy tepny, nesplnila by úhradovou vyhlášku pro léčbu PCSK9i.

Existuje mnoho pacientů s diabetem v primární prevenci ASKVO (tedy bez prodělané aterotrombotické příhody a bez významné stenózy tepny), přestože jsou ve vysokém nebo i velmi vysokém riziku (Tab. 1 a 2). V takovém případě nelze indikovat terapii PCSK9i hrazenou zdravotní pojišťovnou. Hrazená léčba PCSK9i u takového pa­cienta s diabetem ve (velmi) vysokém KV riziku je možná, jen pokud by měl pacient zároveň potvrzenou nebo pravděpodobnou FH.

Literatura

1. Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D, et al.; EUROASPIRE V Investigators. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. Eur J Prev Cardiol 2019;26(8):824–835.
2. Ray KK, Murphy SA, et al.; DA VINCI Study Investigators. EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol 2020;28(11):1279–1289.
3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376(18):1713–1722.
4. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M,et al. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018;379(22):2097–2107.
5. Kounatidis D, Tentolouris N, Vallianou NG, et al. The pleiotropic effects of lipid-modifying interventions: exploring traditional and emerging hypolipidemic therapies. Metabolites 2024;14:388.
6. Marston NA, Gurmu Y, Melloni GEM, et al. The effect of PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) inhibition on the risk of venous thromboembolism. Circulation 2020;141:1600–1807.
7. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias. https://doi.org/10.1016/j.athertosclerosis.2025.120479.8. IMPROVE-IT Investigators; Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372(25):2387–2397.

Převzato: Svět praktické medicíny 1/2026