Jedna rodina, rozdílný přínos: betablokátory po infarktu ve světle ejekční frakce

Betablokátory patří k dlouhodobě etablovaným lékovým skupinám v kardiovaskulární farmakoterapii a jejich podávání po infarktu myokardu je v klinické praxi považováno za standardní součást léčby. Jak však v posledních letech ukazují nová klinická data, jejich prognostický přínos se neuplatňuje jednotně u všech pacientů a významně se odvíjí od funkce levé komory, vyjádřené ejekční frakcí.

Na tento posun v pohledu upozornila MUDr. Jana Hašková ve své přednášce na 9. sjezdu České asociace ambulantních kardiologů. V úvodu připomněla základní mechanismus účinku betablokátorů, zejména kardioselektivních β₁-blokátorů, u nichž se očekává snížení spotřeby kyslíku myokardem, což vede k omezení ischémie, stabilizaci hemodynamiky a tvoří základ jejich prognostického přínosu.

Současně upozornila, že i v rámci jedné farmakologické třídy existují rozdíly mezi jednotlivými molekulami, dané jejich farmakokinetikou, metabolismem či tolerancí, které mohou v konkrétních klinických situacích ovlivnit volbu léčiva. Zároveň však připomněla, že u kardioselektivních β₁-blokátorů vychází klinická praxe z jejich společného mechanismu účinku a z dostupné třídové evidence. „Od betablokátorů s β₁-selektivitou, tedy z jedné farmakologické skupiny, můžeme očekávat velmi podobný efekt,“ uvedla MUDr. Hašková s tím, že v tomto kontextu není nutné být přehnaně striktní v preskripci jednotlivých molekul.

V tomto kontextu se podle ní do popředí dostává otázka, u kterých pacientů se tento prognostický přínos skutečně uplatní. Právě funkce levé komory, vyjádřená ejekční frakcí, se v dostupných klinických datech opakovaně ukazuje jako důležitý stratifikační parametr, který dále určuje místo betablokátorů v léčbě pacientů po infarktu myokardu.

Kontroverze u pacientů se zachovanou ejekční frakcí

Otázka, u kterých pacientů se prognostický přínos betablokátorů po infarktu myokardu skutečně uplatní, se podle MUDr. Jany Haškové nejvýrazněji otevřela právě u nemocných se zachovanou ejekční frakcí levé komory. Recentní randomizované studie prezentované na kongresu Evropské kardiologické společnosti v Madridu podle ní ukázaly, že u této skupiny pacientů nelze účinek betablokátorů považovat za samozřejmý.

Za důležitý příklad v tomto směru označila studii REBOOT, prospektivní randomizovanou práci hodnotící efekt kardioselektivních β₁-blokátorů u pacientů s akutním koronárním syndromem, a to jak s elevacemi ST úseku, tak bez nich, při ejekční frakci levé komory nad 40 procent. Jak Hašková uvedla, výsledky této studie neprokázaly snížení celkové mortality, výskytu reinfarktu ani hospitalizací pro srdeční selhání u pacientů léčených betablokátory.

Současně však upozornila, že ne všechna data jsou v této oblasti shodná. Jako příklad zmínila studii BETAMI-DANBLOCK, která byla designově velmi podobná, lišila se však složením sledované populace – zahrnovala nižší podíl pacientů s arteriální hypertenzí, diabetem a kuřáků. V tomto souboru bylo užívání betablokátorů spojeno se snížením rizika úmrtí nebo závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod, což podle Haškové ukazuje, že charakteristiky pacientů mohou výsledky jednotlivých studií významně ovlivnit.

Doplňující pohled přinesla také post hoc analýza studie REBOOT, v níž byli pacienti rozděleni podle pohlaví a podle ejekční frakce. Jak MUDr. Jana Hašková uvedla, u mužů s ejekční frakcí v rozmezí 41–49 procent byl při léčbě betablokátory pozorován klinický přínos.

Podobným směrem vyzněly i výsledky multicentrické randomizované studie REDUCE-AMI, realizované ve 38 centrech. Do této studie byli zařazeni pacienti po infarktu myokardu se zachovanou ejekční frakcí nad 50 procent, léčení kardioselektivními betablokátory, konkrétně bisoprololem a metoprololem. Podle prezentovaných výsledků dlouhodobá léčba betablokátory v této populaci nevedla ke snížení výskytu primárního sledovaného endpointu.

Specifickou perspektivu nabídla studie ABBYS, zaměřená na pacienty s delším odstupem od prodělaného infarktu myokardu, kteří betablokátory užívali dlouhodobě, s mediánem délky léčby 2,9 roku. „Výsledky ukázaly, že přerušení terapie betablokátory nebylo non-inferiorní ve srovnání s pokračováním léčby. To znamená, že pokračování terapie je jednoznačně doporučováno, protože přináší lepší výsledky,“ konstatovala MUDr. Hašková.

Metaanalýzy a registry: role ejekční frakce v širším kontextu

Důležitý doplňující pohled k výsledkům jednotlivých randomizovaných studií přinesla podle MUDr. Jany Haškové souhrnná data z metaanalýz a registrů. Právě ta umožňují nahlížet na účinek betablokátorů po akutním koronárním syndromu v širším kontextu a lépe zohlednit rozdíly mezi jednotlivými podskupinami pacientů.

Za ilustrativní v tomto směru označila metaanalýzu PROSPERO, která vycházela ze studií REBOOT, BETAMI-DANBLOCK a CAPITAL a porovnávala výsledky pacientů léčených betablokátory s nemocnými bez této terapie. Data podle MUDr. Haškové ukázala, že u klinicky stabilních pacientů po akutním koronárním syndromu se středně redukovanou ejekční frakcí levé komory (NYHA I) byla léčba betablokátory spojena s nižším výskytem kompozitního endpointu zahrnujícího recidivu akutního koronárního syndromu, rozvoj srdečního selhání a celkovou mortalitu.

Podobný směr výsledků naznačila také data z korejského registru, v němž byli pacienti po akutním koronárním syndromu léčeni kardioselektivními betablokátory bisoprololem nebo nebivololem, případně carvedilolem jako kombinovaným alfa- a betablokátorem. V tomto souboru se přínos léčby betablokátory projevil u nemocných s ejekční frakcí levé komory do 50 procent, zatímco u pacientů se zachovanou ejekční frakcí nad touto hranicí se klinický efekt neukázal.

Významná byla rovněž rozsáhlá metaanalýza z USA, která zahrnovala pacienty po akutním koronárním syndromu se sníženou, středně sníženou i zachovanou ejekční frakcí. Jak MUDr. Jana Hašková shrnula, u nemocných se středně redukovanou ejekční frakcí bylo užívání betablokátorů spojeno se snížením celkové i kardiovaskulární mortality a s nižším výskytem závažných kardiálních a cerebrovaskulárních příhod.

Naproti tomu u pacientů léčených betablokátory při normální, respektive zachované ejekční frakci byl v této analýze pozorován vyšší výskyt těchto závažných příhod. Jak MUDr. Hašková upozornila, jde o nález, který si zasluhuje zvýšenou pozornost a další ověření v jiných, srovnatelných kohortách, zejména s ohledem na rozdílné výsledky dostupných studií u populace s HFpEF.

Tento rozdílný efekt léčby v závislosti na funkci levé komory shrnul na kongresu Evropské kardiologické společnosti v Madridu také Filippo Crea, šéfredaktor European Heart Journal. Jak MUDr. Jana Hašková tlumočila, u pacientů po infarktu myokardu bez následné dysfunkce levé komory betablokátory nepřinášejí klinický benefit. Naopak u nemocných s postinfarktovou dysfunkcí levé komory přibližně v rozmezí 30 až 50 procent existují data podporující používání kardioselektivních β₁-blokátorů.

Redukovaná ejekční frakce: starší data, ale stále platná

U pacientů s redukovanou ejekční frakcí levé komory po akutním koronárním syndromu se indikace betablokátorů podle MUDr. Jany Haškové opírá především o starší klinické studie, jejichž význam však zůstává zásadní. Zároveň jde o práce hodnotící molekuly, které jsou dnes v běžné klinické praxi používány méně často. „Jedná se zejména o timolol a propranolol,“ připomněla s tím, že právě u těchto kardioneselektivních betablokátorů bylo prokázáno snížení mortality i rekurence infarktu. Význam betablokátorů se podle Haškové neomezuje pouze na dlouhodobou sekundární prevenci, ale vztahuje se také k jejich podání v akutní fázi infarktu myokardu. „Pacienti po infarktu myokardu by měli betablokátory dostat co nejdříve, pokud tomu samozřejmě nebrání kontraindikace, zejména kardiogenní šok,“ uvedla. V této souvislosti upozornila na metaanalýzu hodnotící efekt časného podání betablokátorů do 12 hodin po akutním koronárním syndromu, která se týkala výhradně intravenózně podávaných přípravků. „Tyto léky jednoznačně snižují celkovou mortalitu, výskyt komorových tachykardií i riziko úmrtí v důsledku reinfarktu,“ konstatovala.

Samostatnou klinickou otázkou zůstává délka léčby betablokátory po akutním koronárním syndromu. Hašková v této souvislosti připomněla regresní analýzu Nicka Freemantla provedenou na rozsáhlé kohortě pacientů, která porovnávala krátkodobé a dlouhodobé užívání betablokátorů. Jak uvedla, efekt léčby byl prokázán výhradně při dlouhodobém podávání. U pacientů, kteří betablokátory užívali dlouhodobě, byla zaznamenána až 23procentní redukce mortality.

Zároveň však upozornila, že interpretace těchto dat musí zohledňovat zásadní proměnu léčby infarktu myokardu v posledních desetiletích. „Vše zásadně změnila reperfuzní éra,“ připomněla s tím, že zatímco v období před zavedením reperfuzní léčby vykazovaly studie s betablokátory jednoznačný přínos, v současné éře jsou tato data nadále spojena s určitým efektem, avšak jejich výsledky již nejsou tak konzistentní jako dříve.

V současných doporučeních tak podle Haškové zůstává postavení betablokátorů nejjasněji vymezeno u pacientů s ejekční frakcí pod 40 procent po infarktu myokardu. U nemocných se zachovanou ejekční frakcí jsou betablokátory nadále součástí doporučení, lze však očekávat, že se jejich role bude s ohledem na nově dostupná data dále zpřesňovat.

Chronické srdeční selhání: stabilní role betablokátorů napříč etiologiemi

Naproti tomu v oblasti chronického srdečního selhání zůstává postavení betablokátorů dlouhodobě stabilní. Jak připomněla MUDr. Jana Hašková, k dispozici je řada významných pozitivních studií a jejich souhrnná metaanalýza jasně ukazuje, že betablokátory u těchto pacientů snižují mortalitu.

Podle prezentovaných dat je léčba betablokátory spojena se snížením celkové mortality i mortality náhlé, poklesem výskytu dalších kardiovaskulárních příhod a redukcí počtu hospitalizací pro srdeční selhání. Zároveň je u pacientů s chronickým srdečním selháním pozorováno zlepšení systolické funkce levé komory, přičemž ejekční frakce se v průměru zvyšuje přibližně o čtyři procentní body.

Jako ilustrativní příklad uvedla Hašková studii REVERT, která sledovala asymptomatické pacienty se sníženou ejekční frakcí levé komory. U nemocných léčených kardioselektivními β₁-blokátory došlo během 12 měsíců ke snížení endsystolického i enddiastolického objemu levé komory, k poklesu indexu hmotnosti levé komory a ke zlepšení ejekční frakce v průměru o pět procentních bodů. Otázka volby konkrétní molekuly u pacientů se sníženou ejekční frakcí se podle MUDr. Jany Haškové v dlouhodobém horizontu nejeví jako zásadní. Jak upozornila, tři betablokátory – dva kardioselektivní a carvedilol s kombinovaným účinkem na α₁-, β₁- a β₂-receptory – vykazovaly při desetiletém sledování prakticky shodnou křivku přežití.

Pozornost věnovala také pacientům, kteří betablokátory dlouhodobě užívají z jiných indikací než pro srdeční selhání. Jak uvedla, u těchto nemocných jsou k dispozici jednoznačná data ukazující, že při rozvoji akutního srdečního selhání mají nižší hospitalizační i sedmidenní mortalitu a kratší dobu hospitalizace.

HFpEF, hypertenze a arytmie: kde betablokátory nacházejí své uplatnění

Mimo oblast srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí je role betablokátorů diferencovanější. MUDr. Jana Hašková se ve své přednášce věnovala zejména HFpEF, arteriální hypertenzi a arytmiím.

U HFpEF je role betablokátorů podle MUDr. Jany Haškové méně jednoznačná než u nemocných se sníženou funkcí levé komory. Přesto však existují data, která naznačují možný přínos jejich podávání u vybraných skupin pacientů.

Hašková v této souvislosti připomněla metaanalýzu provedenou na rozsáhlé kohortě pacientů, tvořené převážně ženami, v níž bylo při léčbě betablokátory zaznamenáno snížení celkové mortality o 19 procent. „Existují tedy i u HFpEF data, která podporují jejich indikaci,“ uvedla s tím, že interpretace těchto výsledků musí zohledňovat charakter sledované populace i rozdíly mezi jednotlivými studiemi.

Tento přístup se promítá i do současných doporučení, podle nichž jsou betablokátory u pacientů se středně sníženou ejekční frakcí a u HFpEF zařazeny do doporučení ve třídě IIb – tedy jako léčba, kterou lze v indikovaných případech zvážit na základě individuálního klinického obrazu.

Odlišná je situace u arteriální hypertenze. Betablokátory zde podle Haškové mají své místo především jako součást kombinované antihypertenzní léčby k dosažení cílových hodnot krevního tlaku. Ve srovnání s jinými skupinami antihypertenziv však neprokázaly významný přínos ve smyslu snížení kardiovaskulárního rizika. „A to ani ve srovnání s diuretiky, ani s blokátory kalciových kanálů, ani s inhibitory ACE či sartany,“ upozornila. Z tohoto důvodu betablokátory v léčbě arteriální hypertenze nepředstavují terapii první volby.

Významnou oblastí zůstávají arytmie, kde betablokátory zaujímají stabilní místo. Podle Haškové mají výrazný efekt na snížení výskytu komorových tachykardií a fibrilace komor, a to jak v akutní fázi ischémie po infarktu myokardu, kdy jde převážně o fokálně spuštěné arytmie, tak u vyzrálých jizev, kde vznikají různé formy komorových tachykardií se substrátem, často v souvislosti se systolickou dysfunkcí. V těchto situacích jsou preferovány především β₁-selektivní betablokátory.

Naopak u vrozených arytmických syndromů a kanalopatií, jako je katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie nebo syndrom dlouhého QT intervalu, je podle MUDr. Jany Haškové – pokud nejsou přítomny kontraindikace – vhodné volit neselektivní betablokátory, například nadolol nebo propranolol.

Z pohledu klinické praxe tak užívání betablokátorů vyžaduje přesnou stratifikaci pacientů. U nemocných po akutním koronárním syndromu s ejekční frakcí pod 50 procent zůstávají betablokátory standardní součástí léčby, pokud není přítomna jasná kontraindikace. U pacientů se zachovanou ejekční frakcí je namístě individualizovaný přístup. U srdečního selhání pak betablokátory představují jeden ze základních pilířů terapie, zejména u snížené ejekční frakce do 40 procent a u aktivního srdečního selhání, stejně jako u celé řady arytmií.

„Výběr konkrétní molekuly může být klinicky velmi relevantní. Posuzujeme je především podle míry β₁-selektivity, kterou v kardiovaskulární medicíně preferujeme, dále podle lipofility, farmakokinetiky a dostupných důkazů s ohledem na interindividuální variabilitu účinku,“ uzavřela MUDr. Hašková.

CZ-CONCO-00127