
Kdy začít s terapií a čím léčit nově diagnostikovaného diabetika 2. typu
Mottem léčby diabetu 2. typu je pokud možno vrátit glykemii diabetika k hodnotám zdravých jedinců. V současnosti je na trhu přehršle přípravků s antidiabetickým efektem. Více než stoletou historii mají jen dva: inzulin – extrahovaný v roce 1921 – a metformin, který byl jako první biguanid poprvé syntetizován v roce 1922 v Irsku. Do klinické praxe vstoupil v roce 1957. Mezitím se objevily na trhu ještě další biguanidy, které však nedosahovaly takových výsledků jako metformin a postupem času byly opuštěny. Má 103 let starý lék ještě vůbec nějaké místo v současné medicíně? Profesor MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA, přednosta Geriatrické interní kliniky FN Motol a prezident Diabetické asociace České republiky, má na metformin svůj názor.
- Pane profesore, kdy lze říci, že má jedinec diabetes 2. typu a potřebuje léčbu?
Diabetes 2. typu je diagnózou, která zahrnuje mnoho různých metabolických stavů a odchylek. Většinou se vnímá jako stabilizovaný stav, ale tím základním pro pochopení všech souvislostí je skutečnost, že diabetes druhého typu je dynamicky se vyvíjející choroba.
Výše glykemie je nejjednodušší parametr, který nepopisuje, jak běží metabolické odchylky v organismu, ale říká nám, jak se s nimi organismus vypořádává. Zdravý člověk má glykemii normální, a přitom v jeho těle bouří hormonální změny. Mění se regulace glykemie, produkce inzulinu a rezistence, a to při zachování glykemie v normálních hodnotách s horní hranicí 5,6 mmol/l. To je normální glykemie. Ale diabetes druhého typu je třeba vnímat v čase. Když organismus nezvládá glykemii regulovat, tak se koncentrace glukózy začíná pozvolna zvyšovat.
- Takže nález glykemie s hodnotou 8,0 mmol/l a vyšší není v důsledku náhlé změny.
To opravdu není. Glykemie osm milimolů na litr nevznikla z té normální za jeden den, neuvažujeme-li o akutních stavech, jako jsou úrazy, těžké infekce a podobně. Na glykemii 8,0 mmol/l se pacient dostával z 5,6 třeba pět až sedm let. Glykemie se každým rokem o trošku zvyšovala za podmínky, že pacient má stálý životní styl – málo se pohybuje a dobře jí.
Existuje však mnoho různých situací, které mohou modifikovat průběh vzniku diabetu. Vezměme si pacienta s glykemií 6,4 mmol/l, což je takzvaný prediabetes, ale ještě ne diabetes. Pro odlehčení si představme muže ve středním věku, kterému se zalíbí dvacetiletá žena, nebo naopak – žena ve středních letech s prediabetem a s vyšším rizikem diabetu, protože oba rodiče byli diabetici, se zakouká do mladého kolegy. Když pak společně začnou sportovat, tak z glykemie 6,4 se najednou stane glykemie 5,2. Přijdou-li v této chvíli k lékaři, nikdo nemůže rozpoznat podle této základní diagnostické hodnoty, jestli již jde o diabetes, nebo ne. Překročí-li glykemie hodnotu 7,0 mmol/l, tak už říkáme, že má cukrovku. Toto je nejjednodušší postup a nejjednodušší kritérium.
- Takže při glykemii 7,0 mmol/l a vyšší již má pacient dostat léčbu?
U diabetiků druhého typu z hlediska léčby posuzujeme ještě dvě základní odchylky, které jsou důležité i pro ovlivnění cévních komplikací. První je vysoký krevní tlak, který předbíhá diagnózu diabetu zhruba o pět let. V ordinaci potkávám pacienty s prosbou, abych se jich ujal pro nově zjištěný diabetes. A když ptám, zda jsou nemocní, tak řeknou ne. Avšak v odpovědi na otázku, jaké léky berou, vyjmenují tři antihypertenziva. Vysoký krevní tlak prostě za nemoc nepovažují.
Mnohem méně často přicházejí lidé s tím, že se léčí pro hyperlipidemii, což je druhá odchylka provázející diabetes. Zde je problematika trošku složitější, ale standardně platí, že u diabetiků 2. typu se spíše zvyšují triglyceridy.
- Kde se vzaly arbitrární hodnoty glykemie pro diabetes?
U velkých souborů pacientů se změřily glykemie a statistickými metodami se stanovila průměrná hodnota, odkdy již hrozí komplikace diabetu. Jako nejdůležitější vyšla hodnota 7,0 mmol/l, která nám říká, že od této chvíle se začíná projevovat negativní dopad vyšší glykemie na cévní zdraví, a tam se začínají vyvíjet tzv. specifické komplikace diabetu –retinopatie a nefropatie.
- Platí tedy, čím dříve začínáme léčit, tím lepší prognózu diabetik má?
Jak diabetes 2. typu, tak i naše poznání procházejí v posledních 30–40 letech dynamickým vývojem. V šedesátých letech minulého století to bylo tak, že se k lékaři dostal až symptomatický diabetik s glykemií 15–20 mmol/l, ale to už měl za sebou asi 15 let trvání diabetu. Z té doby existují data, že až dvě třetiny pacientů přicházejících k lékaři pro záchyt diabetu mají závažné komplikace. A protože nebylo možné léčit aterosklerózu a dobře hypertenzi, tak měli před sebou v průměru pět let života. Tak nebezpečná choroba to byla. Když nyní zachytíme nemocného, který má glykemii 7,1 mmol/l, pak při adherenci k základním principům léčby má v 65 letech před sebou nejméně 20 let zdravého života. To říkám svým pacientům a jsem o tom sám pevně přesvědčen.
- Jaké místo v léčbě čerstvě zachyceného diabetika zaujímá metformin?
Hlavním úkolem posledních 20 let bylo vůbec prokázat, že léčba diabetu, která snižuje glykemii, přináší pacientům prospěch. Pro diabetiky 1. typu se to prokázalo relativně rychle už v minulém století. Pro diabetiky 2. typu to bylo složitější právě z toho důvodu, že nebyl úplně pochopen vývoj cukrovky, neměli jsme takové možnosti jako teď. Všechno směřovalo k tomu, aby se podařilo prokázat celkem logickou věc, ale medicína vyžadovala důkazy. Nebylo jednoduché dokázat, že normalizace glykemie u diabetika na úroveň zdravého člověka zlepší jeho zdravotní stav a prognózu. Z logiky věci vyplývá: proč má zdravý člověk normální glykemii, a ne třeba 30 mmol/l, kdyby to bylo organismu jedno? Tak se směřovalo k hlavnímu cíli: najít léčbu, která by bezpečně dostala glykemii k normě. A tam se ukázal metformin jako téměř nenahraditelný z toho důvodu, že je velice dobře prozkoumán jeho přínos, takže víme, s čím zacházíme. Pozitivní účinky metforminu jsou potvrzeny od konce minulého století. V první dekádě tohoto tisíciletí přišly nové molekuly a celé skupiny léků, ale základem léčby nově zachyceného diabetu je stále metformin.
Z analýzy diabetologického registru České republiky vyplynulo, že setrvání na léčbě je nejdelší u metforminu. Zjednodušeně řečeno, 50 % lidí, u kterých se začne léčba novými typy léků, ať jsou to inkretiny, nebo glifloziny, do pěti let léčbu vysadí, u metforminu je to až po 10 letech, takže se vyplatí začít metforminem. Není prokázáno, že kombinace nových přípravků s metforminem je horší než monoterapie novými léky. Není důvod, proč zavrhovat metformin jako lék první volby.
- A jak přistupovat k jedincům s prediabetem?
Nejen v medicíně, ale obecně v lidské povaze je touha jít pořád dál, což může přinášet jistá rizika. Na jednotce intenzivní metabolické péče, kterou jsem počátkem devadesátých let založil, jsem se začal zajímat o výživu. Tenkrát šlo o celkem živé téma, které nebylo rozpracované do dnešní podoby, kdy se podává parenterální výživa v komerčně připravených setech. Našel jsem historická data především z chirurgických oborů, z nichž vyplývalo, že pacient, který není schopen přijímat stravu, má horší prognózu než ten, který dostává alespoň nějakou výživu. V Americe pak zjistili na základě snahy poskytnout ještě více výživy, že nadbytek sacharidů – tenkrát nebyly lipidové emulze – vede ke zvýšení produkce oxidu uhličitého (CO2) a ke zhoršení stavu pacienta. Tak se ukázalo, že je nutné zjistit, kolik výživy pacient potřebuje, a dát mu přesně tolik.
Něco podobného funguje i v diabetologii. Když jsme prokázali, že diabetika s glykemií nad 7,0 mmol/l je dobrého léčit tak, aby měl glykemii pod sedm, vyvstala otázka, co kdybychom přidali? Co kdybychom léčili člověka s prediabetem?
Studií na toto téma je víc, ale tou nejpopulárnější a nejlépe provedenou je studie DPP – Diabetes Prevention Program. Z ní plyne praktické ponaučení, které lze shrnout do poznatku, že mladší pacienti s nadváhou a s prediabetem profitují z terapie metforminem. Při mírnější úpravě životního stylu léčba metforminem významně oddálí přechod do diabetu, a tím i výskyt jeho komplikací. Myslím, že se výsledky ještě nepropsaly do souhrnu informací o přípravku, ale klinici to vědí.
- Nemají nové přípravky se svými dalšími účinky dostat přednost před metforminem?
Stále si myslím, že metformin je nenahraditelný. Výjimkou může být situace, kdy přípravek na pomezí diabetologie a obezitologie vede ke značné redukci hmotnosti, což vede i k úpravě glukózového metabolismu. I zde však jsou určité nežádoucí účinky a po vysazení dochází k obvyklému jo-jo efektu. Málokdo vydrží být na léčbě těmito přípravky doživotně. U sedmdesátiletého člověka s BMI 31, který žije kvalitní a aktivní život, není redukce hmotnosti prioritou. Existují i nemoci jiné než komplikace obezity a zde může být několik kilogramů navíc výhodou i pro přežití. Na to máme data.
- Dočetla jsem se a docela nedávno – koncem loňského roku, že metformin má i vliv na kognitivní funkce.
Metformin je oblíbená molekula pro mnoho experimentálních prací, které prokazují jeho schopnost omladit organismus a zabránit stárnutí. Vím asi o třech kvalitních studiích, které něco podobného prokazují, a zdá se, že metformin má i antidepresivní efekt.
- Jak často se setkáváte s tím, že musíte k metforminu ještě něco přidat?
Člověk s čerstvým záchytem diabetu s glykemií do 10 mmol/l, s BMI kolem 30 a za předpokladu, že je schopen úpravy naprosto nejzákladnějších principů životosprávy, podle mé zkušenosti vydrží na samotném metforminu v průměru tři až šest let. Diabetes je dynamická a progresivní nemoc. Nedovedeme říci, jak rychle se u daného člověka bude horšit, ale víme, že čím horší kompenzace, tím se horší rychleji. Moje zkušenost říká, že stačí základní principy léčby a pravidelné kontroly, stabilizovaná hmotnost a fyzická aktivita a léčba metforminem postačí dobře kolem tří až šesti let bez problémů.
Pak už se obvykle musí zintenzivnit terapie a je otázkou, co přidat. To závisí na metabolickém profilu pacienta.
- Existuje nějaká skupina pacientů, u nichž je metformin kontraindikován?
Vezmu to z druhé strany. Zpracovali jsme, kolik pacientů s diabetem dostává u nás léčbu metforminem. V celé skupině těch, kterým bylo předepsáno jakékoliv antidiabetikum, má 85 % metformin. Když se odpočítají diabetici 1. typu, tedy 6–7 %, pacienti v renální insuficienci a ti, kteří metformin netolerují, pak vyjde, že v naší zemi každému, kdo by měl být léčen metforminem, je metformin předepsán.
- To znamená, že u metforminu je indikační omezení jen minimální.
Praktická poznámka: vždy je lepší začínat menší dávkou, 500 nebo 750 mg, a při dobré toleranci dávky navyšovat. Tím se zabrání rychlému nástupu zažívacích potíží, které mívá až 10 % lidí. Zhruba jeden z dvaceti lidí metformin nesnáší pro velice intenzivní zažívací potíže, většinou průjem.
Důležitou kontraindikací je pokročilé selhání ledvin, proto je nutné alespoň jednou ročně vyšetřit koncentraci kreatininu. To riziko tady je. Když se podíváme do historie, zjistíme, že metformin byl užíván v Evropě stále, ale v Americe byl na čas zakázán pro vyšší četnost úmrtí na laktátovou acidózu. Následně se zjistilo, že úmrtí nebyla po metforminu, ale po fenforminu. Po zveřejnění výsledků studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study, Lancet 1998) byl zákaz přehodnocen, protože byl přínos metforminu jasně prokázán. Další podrobné analýzy odhalily pacienty s laktátovou acidózou po metforminu, ale vždy to byli nemocní, u nichž nebyly respektovány kontraindikace.
Na metabolické jednotce jsme léčili pacienty s laktátovou acidózou, většinou šlo o jeden ze tří typických případů: souběžné užívání dvou přípravků s odlišným názvem, ale se stejnou účinnou látkou, takže pacient užíval i čtyři gramy metforminu, pak o nemocného s renálním selháním a za třetí se jednalo o důsledek vysoké dávky vzhledem k funkci ledvin.
- Je rozdíl ve snášenlivosti mezi metforminem a jeho formou s prodlouženým uvolňováním?
Ano, věřím tomu a říkají to některé studie. Napovídá tomu i mechanismus, který je zodpovědný za zažívací potíže. Vysvětluje se to tím, že ve střevní stěně může vzniknout taková drobná acidóza, takže když se zpomalí uvolňování a vstřebávání, pak je vzestup plazmatické koncentrace pozvolnější a maxima je dosaženo později. Já jsem začal používat Glucophage XR velice rychle, protože jsem považoval za výhodné prodloužení doby uvolňování a s tím i poločas účinku. Jedním z nejdůležitějších efektů metforminu je snižování výdeje glukózy jaterní buňkou. Právě pacienti na začátku diabetu 2. typu zvládají regulaci glykemie přes den, ale mají vyšší ranní glykemii na lačno. Večerní podání metforminu s prodlouženým uvolňováním ovlivní ranní hyperglykemii, čehož se dá dosáhnout jen extrémní dietou, inzulinem nebo nyní agonisty GLP-1.
Mám zkušenost, že u pacientů s nežádoucími účinky na rychle rozpustném metforminu došlo po převedení na XR formu k ústupu potíží.
- A co na závěr?
Snad mohu přidat takovou historku: když jsme zahájili provoz na metabolické jednotce, tak jsem vozil ze zahraničí Glucophage, což byl začátkem devadesátých let téměř vzácný lék. U nás se běžně používal buformin, tedy také biguanid, který však moc nefungoval. Po okolních pracovištích jsme se brzy stali známými, protože jsme velmi úspěšně léčili dekompenzované diabetiky 2. typu. Náš trik spočíval v tom, že jsme pacienty na týden uložili, buformin vyměnili za Glucophage, snížili dávku inzulinu a propustili je domů. Tak jsem si oblíbil metformin jako takový.
U metforminu s prodlouženým uvolňováním vidím jako velice přínosné to, o čem jsme už mluvili: večerní podání snižuje ranní glykemii, která je v první fázi diabetu zvýšená. Nejde jen o jednu hodnotu, ale ranní glykemie vypovídá o tom, jak vypadal metabolismus za osm hodin spánku, tedy po třetinu dne. Když přijmeme myšlenku, že normalizace glykemie je správná, tak je podání Glucophage XR elegantním řešením. Kromě bazálního inzulinu, který tento diabetik nepotřebuje, neexistuje jiný přípravek, který by to dokázal.
V Souhrnu informací o přípravku Glucophage/Glucophage XR pro Českou republiku je uvedena pouze indikace: diabetes mellitus 2. typu u dospělých.