Potenciál lékových interakcí kombinace nirmatrelvir + ritonavir v reálné klinické praxi

Souhrn

Riziko těžkého průběhu infekce COVID‑19 je u nakažených osob stále velmi aktuální. Vedle účinné prevence v podobě vakcinace jsme proto svědky nebývalého zájmu o vývoj efektivní cílené léčby. Předložený text pojednává o možném terapeutickém přínosu perorálně podávané kombinace nirmatrelviru s ritonavirem nabízející inovativní nástroj v boji s touto nemocí, a to v rámci vlastní analýzy rizika možných lékových interakcí na úrovni běžné každodenní klinické praxe.

Klíčová slova: COVID‑19 | nirmatrelvir | ritonavir | bezpečnost | lékové interakce

Summary

The risk of severe course of COVID‑19 infection is still very topical in infected people. In addition to effective prevention in the form of vaccination, we are therefore witnessing unprecedented interest in the development of effective targeted treatments. The presented text discusses the possible therapeutic benefit of the oral combination of nirmatrelvir with ritonavir, offering an innovative tool in the fight against this disease, within the framework of our own risk analysis of possible drug interactions at the level of everyday clinical practice.

Keywords: COVID‑19 | nirmatrelvir | ritonavir | safety | drug interactions

Úvod

Infekce virem SARS‑CoV‑2, známá jako covid‑19, si dle údajů Světové zdravotnické organizace (WHO) shromážděných ke konci dubna tohoto roku vyžádala bezmála 7 milionů obětí. Klinické projevy covidu‑19 přitom varírují od zcela asymptomatického průběhu přes mírné projevy podobné nachlazení až k těžké hypoxii, respiračnímu a multiorgánovému selhání a smrti.¹ Po variantách alfa, beta, gama a delta viru SARS‑CoV‑2 se nejnovější varianta B.1.1.529, dnes známá jako omicron, stala celosvětově novou a záhy dominující hrozbou nejenom pro polymorbidní nemocné ve vyšším věku.² Je tomu tak i nyní, jakkoliv se u nás příslušná protipandemická opatření již prakticky zcela uvolnila.

Virus SARS‑CoV‑2 obsahuje čtyři strukturní proteiny, včetně spike glykoproteinů (S), malých obalových glykoproteinů (E), glykoproteinových membrán (M), nukleokapsidy (N) a dalších doplňkových proteinů.³ S‑protein je klíčový pro vazbu virové částice s angiotenzin konvertujícím enzymem  2 (ACE2) jakožto cílovým receptorem pro jeho vstup do hostitelských buněk. Prakticky okamžitě byl tak rozpoznán jako vhodná struktura z pohledu vývoje možných vakcín zabraňujících infekci. Právě ty jsou dnes odbornou veřejností považovány za nejvýznamnější a nejúčinnější nástroj proti pandemii covidu‑19.⁴

Kromě vakcín bylo za dobu od vypuknutí pandemie prozkoumáno nebo schváleno mnoho nových léčivých látek určených pro boj s covidem‑19, byť mnohdy šlo pouze o slepé uličky (např. antimalarika, antiparazitika, azalidy aj.). Některé z látek se však ukázaly být skutečně přínosem, ať již jde o remdesivir, favipiravir, molnupiravir, monoklonální protilátky (např. bamlanivimab aj.) a nejnověji o kombinaci nirmatrelviru s ritonavirem dostupnou v léčivém přípravku Paxlovid^®.

Remdesivir byl ještě na přelomu roku mj. jediným antivirotikem schváleným americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu infekce SARS‑CoV‑2. Je však určen výhradně k intravenóznímu podání, což významně omezuje jeho klinické po­uži­tí na nemocné s relativně pokročilým onemocněním vyžadujícím hospitalizaci. Podávání molnupiraviru působícího jako inhibitor RNA‑dependentní RNA polymerázy vedlo k výraznému snížení počtu hospitalizací nebo úmrtí ve srovnání se skupinou s placebem ve studii fáze III zahrnující nehospitalizované dospělé s mírným až středně těžkým průběhem infekce a s nejméně jedním rizikovým faktorem. Bohužel je však spojováno s rizikem indukce mutací v lidské DNA a s urychlením vývoje nových virových variant.⁵ Te­ra­peu­tic­ká účinnost monoklonálních protilátek pak bohužel selhává u novějších virových variant. V portfoliu farmakoterapeutických možností s potenciálem využití u covidu‑19 se tak zmíněná kombinace nirmatrelvir/ritonavir (v ČR dostupná pod obchodním názvem Pax­lo­vid®), i vzhledem k perorálnímu způsobu podání, jeví jako velmi perspektivní, zejména pak v kontextu stále přetrvávající pandemie.

Nirmatrelvir (PF‑07321332) je per­orál­ně podávané antivirotikum cílené na enzym viru SARS‑CoV‑2, cysteinovou proteázu podobnou 3‑chymotrypsinu (Mpro).⁶ Mpro představuje atraktivní antivirový cíl, neboť je zcela klíčový pro cyklus virové replikace, tj. při zpracování virových polyproteinů na funkční jednotky. Současně má tak díky své specificitě účinku velmi nízkou pravděpodobnost mimocílové aktivity v buňkách lidského organismu.⁷ Nirmatrelvir vykazoval silnou inhibici Mpro aktivity a virové replikace v širokém spektru koronavirů in vitro; na myším modelu bylo per­orál­ní podávání spojeno s titry SARS‑CoV‑2 v plicích, které byly významně nižší než titry spojené s placebem.⁶

Nirmatrelvir je metabolizován především prostřednictvím cytochromu P450 3A4.⁶ Jeho současné podávání s nízkou dávkou (100 mg) ritonaviru, tj. známým inhibitorem této izoformy cytochromu, tak zajišťuje zvýšení jeho systémové expozice (tj. působí jako „farmakokinetický enhancer“), a tedy podpoření jeho účinku. První studie u zdravých dobrovolníků potvrdila příznivý bezpečnostní profil této kombinace až do nejvyšší hodnocené dávky a expozice (500 mg nirmatrelviru plus 100 mg ritonaviru 2× denně po dobu 10 dnů).

V návaznosti na uvedená zjištění byla v loňském roce realizována dvojitě zaslepená klinická studie fáze II/III EPIC‑HR s cílem prověření léčebného účinku dané kombinace u symptomaticky nemocných nevakcinovaných nehospitalizovaných dospělých osob s vysokým rizikem progrese do těžkého průběhu nemoci covid‑19.⁸

Pacienti byli v poměru 1 : 1 randomizováni tak, aby dostávali buď 300 mg nirmatrelviru plus 100 mg ritonaviru, nebo placebo každých 12 hodin po dobu pěti dnů. Primárně byla hodnocena nutnost hospitalizace související s covidem‑19 nebo úmrtí z jakékoli příčiny do 28. dne.⁸

Randomizaci podstoupilo celkem 2 246 pacientů; 1 120 pacientů dostávalo nirmatrelvir plus ritonavir a 1 126 pacientům bylo podáváno placebo. V plánované průběžné analýze pacientů léčených do tří dnů po nástupu příznaků byl výskyt hospitalizace nebo úmrtí souvisejících s covidem‑19 do 28. dne signifikantně nižší ve skupině s nirmatrelvirem než při volbě placeba, a to o 6,32 % (95% interval spolehlivosti [CI]: –9,04 až –3,59; p < 0,001). V aktivně léčené skupině nemocných nebyl zaznamenán žádný případ úmrtí, zatímco ve skupině s placebem zemřelo 27 z 385 (7,01 %) nemocných; analogický rozdíl v účinnosti byl zaznamenán i v konečné analýze studie. S tím korelovala i celková virová nálož, která byla nižší u nemocných v rameni nirmatrelviru s ritonavirem oproti nemocným v placebovém rameni v pátý den léčby.⁸

Výskyt nežádoucích příhod, které se objevily během léčebného období, byl přitom v obou skupinách podobný (jakékoli nežádoucí příhody – 22,6 % u nirmatrelviru plus ritonaviru vs. 23,9 % u placeba; závažné nežádoucí příhody – 1,6 % vs. 6,6 %; nežádoucí příhody vedoucí k vysazení léků nebo placeba – 2,1 % vs. 4,2 %). Dysgeuzie (5,6 % vs. 0,3 %) a průjem (3,1 % vs. 1,6 %) se vyskytovaly častěji při podávání nirmatrelviru s ritonavirem než při podávání placeba.⁸

Uvedená data tak názorně ukazují, že léčba nirmatrelvirem plus ritonavirem v časných fázích onemocnění covid‑19 může zásadně potlačit progresi do závažného onemocnění a současně rychle snížit virovou zátěž SARS‑CoV‑2. V klinické praxi je však přesto patrná nemalá obava stran bezpečnosti užívání z důvodu potenciálu lékových interakcí dominantně plynoucích z inhibičního působení ritonaviru na cytochrom P450.

Ve světle dosud realizovaných klinických studií a srovnání terapeutické účinnosti různých antivirotik budiž zmíněna citace z Mezioborového stanoviska k použití antivirotik v léčbě a prevenci progrese covidu‑19; z dokumentu vyplývá, že relativní riziko hospitalizace klesá při použití molnupiraviru o 30 %, remdesiviru o 87 % a nirmatrelviru o 89 %.⁹

Cíl práce

Za využití dat o spotřebě a preskripci nejčastěji užívaných léčivých přípravků u vybraných specializací jsme se rozhodli zmapovat nejčastější konkomitantní terapii nemocných s covidem‑19.

Metodika

Zdroje dat

Analýza vychází primárně z dat registrů Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS). Do analýzy byli zahrnuti všichni pacienti s pozitivním testem do 22. 9. 2022 nebo s vykázanou diagnózou COVID‑19 dle MKN‑10 do 29. 4. 2022. Celkem šlo o 4 078 065 pacientů. Předmětem analýzy byla veškerá evidovaná hrazená medikace* celé této sledované populace, a to za období od září 2019 do února 2022. Zkoumaný dataset obsahoval 87 510 512 záznamů (konkrétních preskripcí nebo aplikací léčiv), respektive 119 214 570 balení léčiv.

Pro účely identifikace lékařských odborností, u kterých se předpokládá častá preskripce léčivého přípravku Paxlovid^®, byla použita data pěti zdravotních pojišťoven (VZP, ČPZP, OZP, RBP a VoZP)* reprezentujících přibližně 87 % pojištěnců v České republice v odbornostech předepisujících léčivou látku molnupiravir, a to za období od prosince 2021 do září 2022.

Analýza

V prvním kroku byly identifikovány nejčastější léčivé látky (respektive ATC [Anatomicko‑terapeuticko‑chemická klasifikace léčiv] skupiny k danému léčivu) dle počtu preskripcí a doplňkově i počtu balení a počtu pacientů s alespoň jedním evidovaným záznamem k dané ATC skupině. Do následného farmakologického hodnocení potenciálních lékových interakcí s přípravkem Paxlovid^® bylo zařazeno 50 ATC skupin s nejvyšším počtem preskripcí.*** Tyto ATC skupiny jsou vzhledem k četnosti výskytu u pacientů s covidem‑19 zásadní s ohledem na případnou současnou preskripci přípravku a možnost lékové interakce.

V dalším kroku byly identifikovány časté ATC s ohledem na odbornost předepisujícího pracoviště: všeobecné praktické lékařství, vnitřní lékařství – interna, infekční lékařství a diabetologie. První tři jmenované odbornosti byly do výběru zařazeny na základě nejvyšší absolutní preskripce molnupiraviru. Obdobné rozdělení mezi odbornosti lze předpokládat i u přípravku Paxlovid^®, což naznačují i data zdravotních pojišťoven za období do ledna 2023.** Čtvrtou odborností je diabetologie, která byla zvolena z důvodu významné koncentrace pacientů s vysokým rizikem těžkého průběhu onemocnění covid‑19.¹⁰ Pro každou z uvedených odborností jsme navíc doplnili pět ATC skupin s nejvyšší preskripcí, které nejsou součástí základních 50 ATC. Nejčastěji předepisované ATC skupiny byly přepočteny na jednoho lékaře v dané odbornosti v ČR.

Tímto způsobem jsme dospěli k 70 ATC skupinám, u kterých bylo provedeno farmakologické hodnocení potenciální lékové interakce léčivého přípravku Paxlovid^® s těmito skupinami. U každé skupiny byla evidence kontrolována ze dvou hlavních zdrojů: Liverpool checker (dále jen LC)¹¹ a Souhrn údajů o léčivém přípravku (SPC) Paxlovid^®.¹² Pro každou skupinu byl rovněž popsán mechanismus případné interakce, doporučené opatření dle SPC, možné opatření dle LC, doporučení Společnosti infekčního lékařství a bylo zhodnoceno celkové riziko. Označení celkového rizika vycházelo z konzervativního přístupu, kdy bylo zohledněno vždy vyšší riziko výskytu interakce dle LC nebo SPC. Celkové riziko spadalo vždy do jedné z následujících kategorií:

• bez interakce,
• potenciálně slabá interakce,
• potenciální interakce,
• kontraindikace,
• není zmíněno (vzhledem k povaze zdrojů se lze přiklonit k obdobné interpretaci jako „bez interakce“).

Výsledky

Na rozdíl od informací standardně uváděných v SPC nabízí Liverpool checker možnost škálování evidence a intenzity, respektive klinické závažnosti případné lékové interakce. Tabulka 1 shrnuje 50 nejčastěji předepisovaných léčivých látek napříč všemi specializacemi ve vztahu k možným zdravotním rizikům při kombinaci s léčivým přípravkem Paxlovid^®. Přestože jsou mezi oběma uvedenými zdroji patrné menší rozdíly, nelze je považovat z klinického pohledu za relevantní. Tabulka 1 současně zahrnuje i platná doporučení dle SPC, LC i Společnosti infekčního lékařství. Tabulky 2A–D shrnují analogická data ve vztahu k uvedeným čtyřem specializacím, a sice pro pět nejčastěji předepisovaných léčivých látek každé z nich.

Tabulka 1 50 nejčastěji předepisovaných léčivých látek napříč všemi specializacemi ve vztahu k možným zdravotním rizikům při kombinaci s léčivým přípravkem Paxlovid^®.

Tabulka 2A–D Analogická data ve vztahu ke specializacím diabetologie, infekční lékařství, vnitřní lékařství  a všeobecné praktické lékařství pro pět nejčastěji předepisovaných léčivých látek v každém z uvedených oborů.

Diskuse

Naprostá většina potenciálních lékových interakcí kombinace nirmatrelvir + ritonavir je farmakokinetického charakteru. Nirmatrelvir a ritonavir jsou substráty CYP3A, a tedy jejich plazmatické koncentrace jsou přímo závislé na aktivitě (indukce = snížení hladiny; inhibice = zvýšení hladiny) tohoto mikrozomálního systému. Mimoto sám ritonavir působí jako významný inhibitor CYP 3A4, 2D6 a P‑glykoproteinu (P‑gp). Naopak působí indukčně na CYP 1A2, 2C8, 2C9 a 2C19. Nir­ma­trel­vir je pak schopen inhibovat MDR1, MATE1, OCT1 a OATP1B1 v klinicky významných koncentracích.¹²

Ve výsledcích zaznamenané lékové interakce prakticky vždy jdou na vrub ritonaviru. Je však třeba mít na paměti, že je to právě jeho potenciál inhibičního účinku na CYP 3A4, jenž je klíčový nejenom z pohledu dosažení terapeutických hladin nirmatrelviru, ale též řady další léčivých látek dominantně využívaných v léčbě HIV infekce. Jelikož je izoforma 3A4 dominantní z pohledu množství metabolizovaných léčivých látek/xenobiotik, není objem možných interakcí překvapivý. Z pohledu běžné klinické praxe se týká spíše menšího počtu potenciálně současně užívaných léčivých látek, a proto by obavy měly být vnímány racionálně, a nikoliv zveličovány. Popsané lékové interakce jsou vedle predikability rovněž dobře řiditelné, tj. ve více než 90 % případů lze zvolit alternativní farmakoterapeutické opatření.

Závěr

Onemocnění covid‑19 se posunulo do roviny „běžného onemocnění“, jakkoliv stále může způsobit vážné komplikace, být příčinou hospitalizace či úmrtí, a to zejména v rizikových skupinách obyvatel. Laboratorní testy sloužící k rychlé a spolehlivé diagnostice infekce SARS‑CoV‑2 jsou dnes snadno dostupné a plně hrazené zdravotními pojišťovnami (současně dostupné jsou stále též sady sloužící k samotestování). Vedle parenterální je dnes dostupná (a v ČR t. č. prakticky jediná!) též účinná a plně hrazená perorální léčba, primárně ve formě kombinace nir­ma­trel­vi­ru s ritonavirem. Často akcentované riziko možných lékových interakcí s ní spojených lze nicméně v kontextu běžné klinické praxe vnímat jako v podstatě nízké a dobře manažovatelné, mj. též z důvodu jen pět dnů trvající léčebné kúry. Aktuálně lze přípravek Paxlovid^® předepsat na běžný e‑recept,¹³ přičemž je plně hrazen v režimu „indukované péče“, tj. bez rozpočtového omezení (mimo budget lékaře/nemocničního zařízení).¹⁴ Jeho distribuce pokrývá veškeré lékárny.¹ 

Literatura

1. Wu F, Zhao S, Yu B, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature 2020;579:265–269.
2. Mohapatra RK, Sarangi AK, Kandi V, et al. Omicron (B.1.1.529 variant of SARS‑CoV‑2); an emerging threat: Current global scenario. J Med Virol 2022;94:1780–1783.
3. Suryana KD, Simadibrata M, Renaldi K. Impact of COVID‑19 on the Gut: A Review of the Manifestations, Pathology, Management, and Challenges. Acta Med Indones 2021;53:96–104.
4. García‑Lledó A, Gómez‑Pavón J, González Del Castillo J, et al. Pharmacological treatment of COVID‑19: an opinion paper. Rev Esp Quimioter 2022;35:115–130.
5. Lee CC, Hsieh CC, Ko WC. Molnupiravir‑A Novel oral anti‑SARS‑CoV‑2 agent. Antibiotics 2021;10:1294.
6. Owen DR, Allerton CMN, Anderson AS, et al. An oral SARS‑CoV‑2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID‑19. Science 2021;374:1586–1593.
7. Anand K, Ziebuhr J, Wadhwani P, et al. Coronavirus main proteinase (3CLpro) structure: basis for design of anti‑SARS drugs. Science 2003;300:1763–1767.
8. Hammond J, Leister‑Tebbe H, Gardner A, et al. Oral Nirmatrelvir for High‑Risk, Nonhospitalized Adults with Covid‑19. N Engl J Med 2022;386:1397–1408.
9. Mezioborové stanovisko k použití antivirotik v léčbě a prevenci progrese covidu‑19. Dostupné na: https://www.mzcr.cz/wp‑content/uploads/2022/09/MEZIOBOROVE‑STANOVISKO‑k‑pouziti‑antivirotik‑2022_07_14.pdf.
10. Norouzi M, Norouzi S, Ruggiero A, et al. Type‑2 Diabetes as a Risk Factor for Severe COVID‑19 Infection. Microorganisms 2021;9:1211.
11. COVID‑19 Drug Interactions. Dostupné na: https://www.covid19‑druginteractions.org/checker.
12. SPC Paxlovid. Dostupné na: https://www.sukl.cz.
13. Opatření obecné povahy MZ ČR – stanovení podmínek úhrady z veřejného zdravotního pojištění u léčivého přípravku PAXLOVID (21.12.2022). Dostupné na:https://www.mzcr.cz/wp‑content/uploads/2022/12/Opatreni‑obecne‑povahy‑stanoveni‑podminek‑uhrady‑z‑verejneho‑zdravotniho‑pojisteni‑u‑leciveho‑pripravku‑PAXLOVID.pdf.
14. Organizační opatření VZP ČR č. 13/2022 – předepsání LP PAXLOVID za hospitalizace (28.12.2022), dostupné na: https://media.vzpstatic.cz/media/Default/dokumenty/covid‑19/organizacni‑opatreni_13_2022‑predepsani‑lp‑paxlovid‑a‑lagevrio‑za‑hospitalizace.pdf.