Antiamyloidová léčba mění přístup k pacientům s Alzheimerovou nemocí

„Podávání antiamyloidových protilátek představuje obrovskou příležitost pro řadu pacientů s mírnou kognitivní poruchou či mírnou demencí v důsledku Alzheimerovy nemoci. Zároveň je nutné zdůraznit, že jsme teprve na začátku nové éry terapie této choroby. Dalším krokem bude pravděpodobně posun do preklinického stadia, kde lze očekávat větší efekt a větší bezpečnost léčby. Současně to ale bude znamenat i jinou filosofii – posun ke screeningu, možná až populačnímu ve vybrané věkové skupině,“ říká prof. MUDr. Jakub Hort, Ph.D., vedoucí Centra pro poruchy kognitivních funkcí při Neurologické klinice 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Motol a Homolka.

• Alzheimerova choroba je dnes chápána jako dlouhodobý proces začínající řadu let před prvními klinickými projevy. Jak tento posun v porozumění nemoci proměnil klinickou praxi?

Ukázalo se, že toto onemocnění trvá v průměru asi třicet let. Zhruba dvacet let představuje preklinická fáze, kdy se v mozku mění metabolismus, probíhají patologické procesy a zejména se tvoří bílkovina beta amyloid. Když se jí naakumuluje určité množství, přidává se druhá bílkovina, tau protein, a teprve poté začínají vznikat první klinické obtíže. Zpočátku se jedná pouze o potíže subjektivní, následované nástupem takzvané mírné kognitivní poruchy, a dále může pacient tři až pět let žít ve stadiu demence. To znamená ve stadiu posledním, kdy je nesoběstačný.

Čím dříve tedy onemocnění zachytíme, tím větší množství nervových buněk zůstane zachováno. A naopak čím později je zachytíme, tím více buněk již nenávratně zmizí. V současnosti se proto posouváme od záchytu demence k časnějším stadiím, až na hranici toho preklinického, a výhledově možná i přímo do něj. Jednou z možností do budoucna je, že by se u zdánlivě zdravých osob například ve věku 65 let prováděl populační screening s cílem zjistit, zda mají, nebo nemají naakumulovaný beta amyloid v centrálním nervovém systému.

• Co pro přesnou diagnostiku a včasný záchyt rozvoje onemocnění potřebujete znát?

V zásadě jsou to tři věci. Za prvé, jak mozek daného jedince funguje – k tomu slouží kognitivní testy, ať už papírové, neuropsychologické, nebo v poslední době i digitální. Existuje například mobilní aplikace Terrapino (www.terrapino.com) zaměřená na screening a prevenci Alzheimerovy nemoci, na jejímž vývoji jsme se podíleli, je volně ke stažení a popisuje kromě jiného rizikové faktory i preventivní doporučení. Za druhé potřebujeme vědět, jak mozek vypadá. Tady je klíčová magnetická rezonance, jednak proto, abychom našli typické projevy onemocnění, například atrofii ve spánkovém laloku, a současně abychom vyloučili jiné choroby, které mohou Alzheimerovu nemoc napodobovat, třeba cévní změny nebo nádory.

A za třetí potřebujeme znát již zmíněné mozkové metabolické parametry. To jsme dnes schopni zjistit pomocí vyšetření mozkomíšního moku nebo s využitím amyloidové pozitronové emisní tomografie, jež dokáže zobrazit existující amyloidové plaky. Úplnou novinkou jsou pak krevní testy, které procházejí fází certifikace a zdá se, že budou velmi brzy komerčně dostupné i v klinické praxi. Ty by mohly diagnostiku významně zlevnit a zjednodušit. Nikdy pravděpodobně úplně nenahradí vyšetření mozkomíšního moku nebo PET, ale umožní triáž nemocných.

• Co konkrétně krevní testy sledují?

Sledují fosforylovaný tau protein 217, neboť tato frakce přímo odráží přítomnost beta amyloidu v mozku.

• V klinické praxi se ale setkáváte i s nesouladem mezi jednotlivými diagnostickými metodami, respektive biomarkery. Jak tyto situace interpretovat?

Za zlatý standard je považováno vyšetření amyloidovou PET, které se ukazuje být nejspolehlivější. Vyšetření mozkomíšního moku ovšem také představuje velmi dobrou metodu, nicméně je tam větší prostor pro chybu – ať už při odběru, nebo při zpracování vzorku, při práci v laboratoři, při použití konkrétních chemikálií či kitů i při interpretaci. Výsledky analýzy mozkomíšního moku jsou proto v určitém procentu případů diskrepantní ve srovnání s PET. Může jít asi o deset procent nálezů. Je tedy potřeba s tím počítat a výsledky vždy posuzovat v širším klinickém kontextu.

• Pokud se týká léčebných možností, jak velký posun představuje nástup antiamyloidových protilátek?

Řekl bych, že významný, protože se nejedná o léčbu symptomatickou, ale kauzální, působící přímo na příčinu onemocnění – na patologickou bílkovinu beta amyloid. Výsledky této terapie jsou již nyní velice pěkné, na druhé straně si musíme přiznat, že zatím nejsou takové, jaké bychom si přáli. Důvodem je fakt, že monoklonální protilátky stále podáváme poměrně pozdě. To znamená až ve chvíli, kdy už pacient ztratil nervové buňky, má klinické potíže a jsou u něj nastartovány další navazující procesy.

Jak jsem naznačil, větší efekt této terapie proto vidíme ve stadiu mírné kognitivní poruchy než ve stadiu demence. A lze očekávat, že mnohem větší efekt se ukáže, pokud se posuneme do ještě časnějších fází. Již letos, zřejmě ve druhé polovině roku, by měly být zveřejněny první výsledky léčby zaměřené právě na preklinické stadium Alzheimerovy nemoci.

• Jedním z nejdiskutovanějších antiamyloidových přípravků je donanemab, který přináší koncept „treat-to-clear“. Jak rychle je beta amyloid pomocí tohoto léku odbouráván?

Hodně záleží na tom, v jakém množství je v mozku přítomen, což se kvantifikuje pomocí škály takzvaných centiloidů. Lékař je schopen na zobrazovacím vyšetření bezpečně rozpoznat například nálož asi čtyřiceti centiloidů, nicméně od zhruba dvaceti centiloidů je situace již patologická. Většina pacientů s demencí nebo výraznými obtížemi má dokonce hodnotu okolo stovky centiloidů.

Nový lék patologickou bílkovinu odbourává, přičemž velmi zjednodušeně řečeno víme, že za šest měsíců je odstraněno přibližně šedesát centiloidů. U významné části pacientů tak může beta amyloid zcela vymizet už po půl roce, u dalších třeba až za dvanáct nebo osmnáct měsíců. Do jisté míry se to dá odhadnout už vstupně. Když má někdo přes sto centiloidů, je jasné, že za šest měsíců clearance nenastane. Když má někdo padesát centiloidů, je vysoce pravděpodobné, že po šesti měsících už beta amyloid přítomen nebude.

Princip treat-to-clear je ovšem významný nejen z hlediska klinického, ale i ekonomického. Léčba je relativně nákladná a kapacita zdravotního systému je omezená. Čím dříve tudíž prokážeme, že nemocný beta amyloid nemá, tím dříve můžeme podávání donanemabu ukončit a umožnit nástup jiného pacienta. Proto dává smysl u části nemocných po roce nebo i po šesti měsících provést kontrolní vyšetření amyloidovou PET a na základě výsledků odhadnout, zda má terapie pokračovat, či nikoli.

• Lze počítat s tím, že efekt léčby přetrvá i po jejím ukončení?

Dá se samozřejmě očekávat, že beta amyloid se začne tvořit znovu, přičemž průměrná rychlost je asi dva až tři centiloidy za rok. To znamená, že teoreticky by trvalo deset až patnáct let, než by se pacient znovu propracoval k Alzheimerově demenci. Protože se však bavíme o seniorské populaci, můžeme předpokládat, že dříve, než by se takový senior dožil druhé epizody Alzheimerovy nemoci, pravděpodobně překročí svou očekávanou délku života z jiných příčin.

• V čem vy osobně spatřujete největší přínos terapie donanemabem?

Nejvýznamnějším efektem je bezpochyby skutečnost, že u všech pacientů dojde ke zpomalení progrese onemocnění. U významné skupiny jedinců, které jsme navíc schopni předem dobře odhadnout, však pomáhá léčba donanemabem zcela zásadně – a to v tom smyslu, že mohou zůstat soběstační. Víme totiž, že asi třetina seniorů v České republice, aktuálně možná i více, žije sama. Je proto nesmírně důležité, aby si tito lidé dokázali sami nakoupit, uvařit…, zkrátka se o sebe postarat. Fakt, že tento lék dokáže zabránit přechodu ze stadia soběstačnosti do stadia nesoběstačnosti, je tudíž obrovským přínosem nejen pro pacienta samotného, ale i pro rodinu a pro společnost jako celek.

• Jak vnímáte bezpečnostní profil donanemabu, zejména ve vztahu k zobrazovacím abnormalitám souvisejícím s amyloidem (ARIA)?

Víme, že beta amyloid se neukládá jen v mozkové tkáni, nýbrž i v cévní stěně, takže při jeho odstranění v důsledku léčby může být po přechodnou dobu zvýšené riziko mikrokrvácení nebo otoků. Neoznačoval bych to ale jako klasické nežádoucí účinky, spíše bych hovořil o projevech léčby, protože amyloid nechceme mít přítomen ani v mozku, ani v cévách. V každém případě musíme dodržovat bezpečnostní opatření – tedy pomalu zvyšovat dávku donanemabu a pravidelně kontrolovat účinnost terapie magnetickou rezonancí. Pokud se některý z uvedených projevů léčby objeví, je potřeba dávkování přerušit, případně zcela ukončit, což se ovšem týká jen velmi malého počtu pacientů.

Ukazuje se, že z těch, kteří jsou k podávání donanemabu indikováni, se určité vedlejší projevy objevují zhruba ve dvanácti až patnácti procentech případů a více než devadesát procent z nich nemá žádné klinické příznaky. De facto jde „jen“ o nález na magnetické rezonanci. Pouze minimum jedinců, v řádu jednotek procent, může mít příznaky, nejčastěji bolesti hlavy, závratě nebo jiné mírné potíže, a jen zlomek nemocných má výraznější obtíže, které mohou napodobovat neurologická onemocnění.

Klíčová bude role center i ambulantního screeningu

• Mohl byste připomenout, kteří jedinci jsou v současnosti indikováni k této terapii a jak je to s její dostupností v České republice?

Nejvhodnějšími kandidáty jsou nemocní v počátečním stadiu, respektive s diagnózou mírné kognitivní poruchy a mírné demence v důsledku Alzheimerovy choroby, kteří mají v genetickém vyšetření jednu nebo žádnou kopii genu pro apolipoprotein E ε4. Tento gen je totiž nejvýznamnějším rizikovým faktorem sporadické formy Alzheimerovy nemoci. V populaci ho má asi šestnáct procent lidí, přičemž mezi nemocnými s Alzheimerovou chorobou jsou to zhruba dvě třetiny. Z nich má asi deset až patnáct procent dvě kopie tohoto genu – a ti jsou z léčby vyloučeni, protože mají v cévách více beta amyloidu, a mají tak zásadně vyšší riziko vzniku vedlejších komplikací.

Pokud se týká dostupnosti donanemabu, aktuálně probíhá proces, jehož cílem je dostat tento lék do úhradového mechanismu zdravotních pojišťoven. Očekáváme, že po přibližně devíti měsících řízení, což vychází někdy na podzim, by mohlo být k dispozici stanovisko. A v případě optimistického scénáře by léčba mohla být dostupná ke konci letošního roku. Do té doby se jako jedna z možností nabízí zvážit léčbu podle paragrafu 16, případně pro samoplátce, pokud to systém umožní.

• Kolika pacientů by se tato léčba vůbec mohla týkat?

Nemocných s Alzheimerovou demencí je asi sto dvacet tisíc, nemocných s mírnou kognitivní poruchou asi dvě stě tisíc. Řada z nich je ale v pokročilejším stadiu nebo má jiná přidružená onemocnění, která představují vylučující kritérium – například rozsáhlé cévní změny nebo antikoagulační léčba. Další část bude mít dvě kopie genu pro apolipoprotein E ε4.

Když to všechno zúžíme, dostaneme se k výrazně nižším počtům. Zároveň je otázkou, kolik nemocných bude chtít podstoupit léčbu, která je časově náročná jak pro ně, tak pro rodinu, protože vyžaduje pravidelné kontroly, aplikace infuzí a podobně. Očekáváme tudíž, že v prvním roce by se mohlo léčit zhruba 1 000 až 1 500 pacientů v celé České republice, postupně by to mohlo narůstat až na pět a případně více tisíc nemocných ročně.

• Jakou roli by při současných možnostech diagnostiky a terapie měly hrát prvoliniové obory, zejména praktičtí lékaři, kteří jsou s pacienty v nejtěsnějším kontaktu a mohou usuzovat na jejich riziko onemocnění Alzheimerovou demencí?

Prvním úkolem je skutečně na toto onemocnění vůbec pomyslet, přičemž hlavním rizikovým faktorem je věk, ženské pohlaví a pak řada dalších faktorů. Musí na to pomyslet především rodina, případně sám nemocný, anebo právě praktický lékař, jehož role je jednoznačně ve screeningu. V dalším kroku je možné zvažovat, zda by pacient mohl být vhodným kandidátem biologické léčby. Je ale potřeba ho nejprve dobře vyšetřit. Proto je nutný algoritmus, který je nyní připravován jako stanovisko České neurologické společnosti ČLS JEP a který by měl umožnit, že na úrovni ambulantních specialistů, a výhledově i praktických lékařů, bude možné provést určitou triáž – například vyšetřit metabolismus mozku krevním testem, indikovat vyšetření magnetickou rezonancí či genetické vyšetření.

Teprve ti jedinci, kteří by byli kandidáty antiamyloidové terapie, by směřovali do specializovaných center. Stejně tak pacienti, u nichž se prokáže jiné onemocnění vyžadující specializovanou péči. Cílem je tak screenovat nemocné už na úrovni ambulantních specialistů, aby centra nebyla zahlcena lidmi, kteří se kandidáty léčby nakonec nestanou.

Typickým příkladem může být pacient na antikoagulační léčbě z interní indikace – ten by zcela určitě neměl být referován jako potenciální kandidát pro biologickou léčbu. Obdobně pacient s nevhodným genetickým profilem. Očekává se, že v ideálně nastaveném systému bude třeba vyšetřit dva až tři nemocné na jednoho kandidáta této léčby. Je proto klíčové, aby se centra mohla plně soustředit na jedince, kteří mohou z terapie monoklonálními protilátkami opravdu profitovat.

• Jak by měla být tato centra definována?

Měla by to být centra se zvláštní smlouvou. Je logické, že zdravotní pojišťovny v prvním sledu osloví zdravotnická zařízení, která už nějakou zvláštní smlouvu pro jinou indikaci mají. Administrativně je to pochopitelné. Následně by však mělo být podávání biologické léčby umožněno i dalším pracovištím, protože regionální dostupnost je zcela zásadní. Pacienti nemohou na tak časté infuze, v případě donanemabu aplikované jednou měsíčně, dojíždět třeba dvě stě kilometrů daleko. Zároveň je důležité, aby byla terapie k dispozici i v regionech, kde nejsou fakultní nemocnice, například v Karlovarském nebo Ústeckém kraji.

• Kam podle vás managment Alzheimerovy choroby směřuje v nejbližších letech?

Pro systém by bylo výhodnější a ekonomičtější, pokud by byly široce dostupné již zmiňované krevní testy. A současně by bylo pro systém i pro pacienty pohodlnější, pokud by se podařilo vyvinout tabletové formy léčby.

Vedle toho vznikají různé digitální nástroje pro samovyšetření, diagnostiku a screening. Tyto aplikace či softwary ještě musejí projít certifikací, která je časově i administrativně náročná, ale řada z nich o to usiluje a věřím, že se jim to podaří. Zároveň jsou ve vývoji nástroje využívající umělou inteligenci pro monitorování efektu terapie. Podobně jako v jiných oborech je tedy snahou pomocí nových technologií celý proces diagnostiky a terapie Alzheimerovy nemoci výrazně usnadnit.