Genový podpis HOX: o původu dospělých fibroblastů a jejich chování v nádorovém mikroprostředí
Vědci z výzkumných skupin při Ústavu molekulární genetiky AV ČR a 1. lékařské fakulty UK, které jsou součástí Národního ústavu pro výzkum rakoviny (NÚVR), publikovali v časopise Histochemistry and Cell Biology studii, která posouvá hranice poznání o původu a roli fibroblastů, včetně těch asociovaných s nádorem.
Autoři úvodem připomínají, že fibroblasty jsou nejhojněji zastoupeným typem buněk v lidském těle. Jejich základní funkcí je udržení tkáňové homeostázy a celistvosti zdravých tkání. Jsou zásadní jak v embryonálním vývoji, tak při zajištění funkce dospělých orgánů. Jejich role se rozšiřuje i na patologické procesy, jako je hojení ran, fibróza anebo zánět. Sekvenační studie již prokázaly, že funkční rozmanitost fibroblastů v různých tkáních lze částečně přičíst jejich embryonálnímu původu buď z mezodermu, nebo ektomezenchymu odvozeného z neurální lišty. Například v oblasti hlavy a krku mohou být přítomny fibroblasty pocházející z obou zdrojů, přičemž v oblasti obličeje pocházejí z ektomezenchymu a v zadní oblasti hlavy z mezodermu.
Klíčové pro regulaci kraniokaudálního vývoje jsou geny HOX, konzervovaná rodina transkripčních faktorů. Fibroblasty obličejové oblasti vykazují během vývoje charakteristicky negativní aktivitu genů HOX. V jiných tělesných oblastech, jako je trup a končetiny, vykazují normální fibroblasty regionálně specifickou aktivitu genů HOX jak pre-, tak postnatálně. Autoři se proto zaměřili na otázku, zda tento vývojový vzorec přetrvává také v dospělosti, a to za fyziologických i patologických podmínek. Shromáždili dospělé fibroblasty ektomezenchymálního a mezodermálního původu z různých částí těla, které byly charakterizovány pomocí imunocytochemie a jejich transkriptom byl analyzován pomocí DNA čipů a RNA sekvenování.
Mezi dospělými fibroblasty izolovanými z kůže obličeje (ektomezenchymálního původu) a horní končetiny (mezodermálního původu) byly pozorovány významné, vývojově konzervované rozdíly v expresi genů HOX. Specificky byly v předloktí silně exprimovány geny HOXA9, HOXD9, HOXA/D10–13, které jsou asociovány s vývojem končetin. Tyto rozdíly odrážejí tzv. polohovou paměť buněk a potvrzují zachování vývojových transkripčních programů i v dospělých buňkách.
Kromě normálních fibroblastů byla analýza rozšířena i na fibroblasty asociované s nádory (CAF) a zánětlivými stavy. Autoři se pokusili zjistit, zda CAF vznikají lokálně, nebo zda migrují do místa nádoru ze vzdálených lokalit. Výsledky ukazují, že kód HOX zůstává zachován i u CAF z různých tělesných lokalit a typů nádorů, včetně glioblastomů, karcinomů kůže či pankreatu. Výjimku tvořily některé glioblastomy, kde byla detekována exprese genů HOX nesoucí znaky odlišného, pravděpodobně vzdálenějšího původu, např. mezenchymálních kmenových buněk nebo cirkulujících fibrocytů.
Charakteristický vzorec exprese genů HOX proto může sloužit jako ukazatel topologického původu fibroblastů a potenciálně i predikovat jejich roli v progresi nádoru.
Zdroj: Pfeiferová L, Španko M, Šáchová J, et al. The HOX code of human adult fibroblasts reflects their ectomesenchymal or mesodermal origin. Histochem Cell Biol. 2025;163(1):38. doi: 10.1007/s00418-025-02362-9.