Modely lidských nádorů otevírají cestu k přesnější onkologii

Mezinárodní iniciativa Human Cancer Models Initiative vytvořila rozsáhlou databázi pacientských nádorových modelů. Kompendium 665 modelů reprezentuje 25 typů nádorových onemocnění a je propojeno s genomickými, transkriptomickými, epigenomickými a klinickými daty. Studie publikovaná v srpnovém vydání časopisu Nature ukazuje, že modely si i po dlouhodobém kultivačním růstu zachovávají vysokou míru shody s původními nádory.

Personalizovaná onkologie stojí mimo jiné na schopnosti co nejvěrněji reprodukovat biologické vlastnosti nádoru konkrétního pacienta v laboratorních podmínkách. Právě tento cíl sleduje Human Cancer Models Initiative (HCMI), desetiletý mezinárodní výzkumný program podporovaný National Cancer Institute (NCI) a dalšími partnery. Výsledkem je jedna z nejrozsáhlejších a nejrozmanitějších kolekcí laboratorních modelů lidských nádorů odvozených od pacientů.

Aktuálně kolekce zahrnuje 665 laboratorních modelů reprezentujících 25 typů nádorových onemocnění a 2 780 dárců. Modely pokrývají všechny hlavní nádorové podtypy a zahrnují také většinu významných genetických alterací charakteristických pro jednotlivé podtypy. „Propojením modelů odvozených od pacientů s podrobnými molekulárními a klinickými údaji vytvořila HCMI rámec, který umožňuje prohloubit naše porozumění nádorovým onemocněním a současně přispět ke zlepšení výsledků léčby pacientů. HCMI bude tyto modely zpřístupňovat výzkumníkům v oblasti onkologie, aby bylo možné získávat stále hlubší poznatky o biologii nádorových onemocnění,“ uvedl Anthony Letai, MD, PhD, ředitel Národního onkologického institutu (NCI) při NIH.

Modely zachovávají biologickou charakteristiku původních nádorů

Jednou z klíčových otázek využití pacientských nádorových modelů je, do jaké míry odpovídají biologii nádoru, z něhož byly vytvořeny. Laboratorní kultivace totiž může teoreticky vést k selekci určitých buněčných populací a postupné ztrátě některých charakteristik původní malignity. Výzkumníci HCMI proto analyzovali 421 dvojic původních nádorů a odpovídajících laboratorních modelů. Výsledky ukázaly vysokou míru zachování molekulárních vlastností i po delším růstu v laboratorních podmínkách.

Genetické profily vykazovaly mezi nádorem a jeho modelem 97,8procentní shodu. U epigenetických charakteristik dosahovala shoda 95 procent, zatímco u vzorců exprese RNA byla zjištěna 92procentní podobnost. Tyto parametry přitom odrážejí nejen buněčný původ nádoru, ale také biologické procesy spojené s jeho maligním chováním.

Podle autorů výsledky naznačují, že kultivační podmínky používané k růstu organoidních modelů zásadním způsobem nenarušují jejich genetickou výbavu ani významné biologické fenotypy, například stav diferenciace nebo rychlost proliferace. „Tyto validované modely představují další krok k vytvoření experimentální základny, kterou potřebujeme k lepšímu pochopení komplexity nádorové biologie,“ uvedl Dan Gallahan, PhD, ředitel Division of Cancer Biology při NCI.

Součástí kolekce jsou mimo jiné organoidní modely, tedy trojrozměrné buněčné struktury pěstované v laboratorních podmínkách, které mohou do určité míry napodobovat architekturu a biologické vlastnosti tkání, z nichž pocházejí. U některých nádorů vznikají modely, které zachovávají charakteristiky specifických buněčných populací. U nádorů centrálního nervového systému například HCMI zahrnuje neurosférické modely s vlastnostmi připomínajícími nervové kmenové buňky. Takové modely umožňují sledovat evoluci nádorových buněk, jejich heterogenitu a genetické determinanty citlivosti či rezistence k léčbě. Význam mohou mít také při hledání nových terapeutických cílů a při testování kombinovaných léčebných strategií.

„Zdroj HCMI poskytuje výzkumníkům bezprecedentní přístup k modelům, které věrně odrážejí komplexitu lidských nádorů. Tento cenný nástroj vytváří základ pro preklinické studie, o nichž doufáme, že přispějí k dalšímu rozvoji precizní onkologie,“ uvedl Louis M. Staudt, MD, PhD, vedoucí oddělení lymfoidních malignit v Centru pro výzkum rakoviny při NCI.

Potenciál pro výzkum léčebné rezistence

Významnou oblastí, v níž mohou pacientské modely přispět k rozvoji precizní onkologie, je studium rezistence k protinádorové léčbě. Rezistence může být přítomna již před zahájením terapie nebo se může vyvinout v jejím průběhu. Je jedním z hlavních důvodů selhání léčby a následné progrese či relapsu onemocnění.

Příkladem jsou modely glioblastomu, u nichž vědci identifikovali různé genetické charakteristiky související s rezistencí k temozolomidu. Patřily mezi ně jak vrozené genetické abnormality, tak získané amplifikace onkogenů a mutační signatury spojené s předchozí expozicí tomuto cytostatiku.

Takové modely mohou umožnit experimentálně rozlišit mechanismy, které stojí za primární a získanou rezistencí, a následně hledat způsoby, jak tyto mechanismy terapeuticky překonat. „Doufáme a očekáváme, že vysoká podobnost mezi nádorem pacienta a odvozeným organoidním modelem umožní vědcům identifikovat zranitelnosti nádoru, které bude možné terapeuticky využít,“ uvedl Dr. Staudt.

Významná kolekce i pro vzácná nádorová onemocnění

HCMI se nesoustředí pouze na nejčastější malignity. Z celkového počtu 665 modelů je 153 modelů vzácných nádorových onemocnění. Kolekce zároveň zahrnuje 71 modelů od osob neevropského původu, což může přispět k rozšíření genetické a biologické diverzity dostupných výzkumných materiálů.

U 522 modelů jsou k dispozici podrobné klinické údaje, které lze propojit s molekulární charakteristikou konkrétního nádoru. Tato kombinace představuje důležitou výhodu oproti samotným buněčným liniím, u nichž mohou být klinické informace o původním pacientovi omezené nebo zcela nedostupné.

Modely HCMI jsou zpřístupňovány vědecké komunitě ve spolupráci s American Type Culture Collection (ATCC). Spolu s biologickým materiálem jsou dostupná také související genomická, transkriptomická, epigenomická a klinická data. Výzkumníci mohou modely vyhledávat podle typu nádoru, předchozí léčby, demografických charakteristik a dalších parametrů prostřednictvím online katalogu HCMI.

Projekt vznikl jako mezinárodní spolupráce a na jeho výsledcích se podílely mimo jiné týmy z Wellcome Sanger Institute, Broad Institute of MIT and Harvard a Cold Spring Harbor Laboratory. Studie byla publikována v časopise Nature a doprovázejí ji další práce zaměřené na charakterizaci a využití vytvořených modelů.

Směrem k funkční precizní onkologii

HCMI představuje významný posun od tradičních experimentálních systémů směrem k modelům, které zachycují komplexnější biologii lidských nádorů. Samotná vysoká molekulární shoda samozřejmě ještě neznamená, že laboratorní model dokáže plně předpovědět odpověď konkrétního pacienta na léčbu. Nádorové mikroprostředí, imunitní systém a další faktory mohou mít na účinnost terapie zásadní vliv.

Přesto rozsáhlá a standardizovaně charakterizovaná kolekce pacientských modelů vytváří důležitou infrastrukturu pro funkční precizní onkologii. Umožňuje systematicky testovat terapeutické hypotézy v modelech s definovaným genetickým a klinickým kontextem a současně porovnávat výsledky napříč jednotlivými nádorovými typy.

HCMI tak může sloužit jako spojovací článek mezi genomickou charakterizací nádoru a experimentálním ověřením jeho terapeutických zranitelností. V dlouhodobém horizontu může tento přístup přispět k rychlejšímu vývoji nových protinádorových léčiv, lepšímu pochopení mechanismů léčebné rezistence a přesnějšímu výběru terapeutických strategií pro jednotlivé skupiny pacientů. (více: https://doi.org/10.1038/s41586-026-10806-y)