Nová terapie cílí na příčinu špatného hojení diabetických ulcerací

Evropští vědci vyvíjejí nový terapeutický přístup k léčbě diabetických ulcerací dolních končetin, který využívá lysozomální degradační systém buněk k selektivnímu odstraňování prozánětlivých proteinů. Cílem je obnovit fyziologickou zánětlivou odpověď, urychlit hojení chronických ran a snížit riziko amputací u pacientů s diabetem. Výzkum je částečně financován Evropskou radou pro inovace (EIC).

„Diabetes je velmi složité onemocnění, které způsobuje řadu vážných komplikací, jež ovlivňují životy pacientů mnoha způsoby. Jedním z nejsložitějších jsou diabetické vředy na nohou," řekl Juan Ruiz-Constantino, generální ředitel španělské biotechnologické společnosti Lincbiotech, který vede výzkumný projekt financovaný EU s názvem APTADEGRAD, který se zaměřuje na biologický důvod toho, proč se tyto rány brání hojení. Projekt má pokračovat do konce roku 2027. Výzkumníci z Belgie, Portugalska, Španělska a Velké Británie v jeho rámci vyvinuli nový typ terapie navržený ke zlepšení způsobu léčby diabetických ran. Místo pouhého čištění a obvazování vředů, což je současný standard péče, cílí nová terapie na nekontrolovatelný zánět, který může bránit zacelení ran.

Potřeba nových léčebných postupů

Jedním z hlavních patofyziologických důsledků diabetu je rozvoj diabetické periferní neuropatie spolu s poruchou periferního prokrvení. Senzorická neuropatie vede ke sníženému vnímání bolesti a tlaku, takže drobná poranění nohou často unikají pozornosti pacienta. Současně zhoršená tkáňová perfuze omezuje přísun kyslíku a živin do postižených tkání, což významně narušuje reparativní procesy a prodlužuje hojení ran.

Podle dat projektu APTADEGRAD se syndrom diabetické nohy v podobě ulcerace rozvine přibližně u jedné čtvrtiny pacientů s diabetem. Významná část těchto ulcerací následně vede k amputaci dolní končetiny. Alarmující je také míra úmrtnosti. Data z projektu ukazují, že přibližně pět procent pacientů zemře do jednoho roku od vzniku diabetického vředu, přičemž po pěti letech se jejich podíl zvyšuje na 42 procent.

Značná je i ekonomická zátěž. Jen samotné Německo provede odhadem ročně 34 500 amputací souvisejících s diabetem, britskou Národní zdravotní službu (NHS) stojí léčba diabetických vředů a amputace ekvivalent 1,1 miliardy eur ročně.

Navzdory závažnosti tohoto problému dosud neexistuje schválená léčba, která by byla přímo zaměřena na patofyziologické mechanismy vedoucí ke vzniku a přetrvávání ulcerací diabetické nohy. „Léčíte příznaky, ale nemáte schválený lék pro přístup modifikující nemoc," vysvětlil Ruiz-Constantino.

Proč se diabetické rány nezahojí

Zánětlivá odpověď za fyziologických podmínek zajišťuje obranu proti infekci a koordinuje proces reparace tkání. U diabetických ran však dochází k nadměrné a dlouhodobě přetrvávající produkci prozánětlivých mediátorů, která narušuje fyziologický průběh hojení a běžnému hojení brání.

Výzkumnému týmu se podařilo identifikovat několik klíčových mediátorů této patologické zánětlivé odpovědi, mezi něž patří interleukin 1β (IL-1β), jeho receptor IL-1R1 a matrixová metaloproteináza 9 (MMP-9). Cílem výzkumníků přitom není tyto molekuly zcela inhibovat, protože se fyziologicky podílejí na hojení ran, ale selektivně odstranit jejich nadměrné množství. Navrhované řešení využívá lysozomy – drobné struktury uvnitř buněk, které fungují jako recyklační systém těla.

Nový terapeutický přístup je založen na zachycení nadměrně exprimovaných extracelulárních proteinů, jejich intracelulárním transportu a následné degradaci v lysozomech. Selektivní odstranění nadbytku těchto mediátorů by mělo obnovit jejich fyziologickou koncentraci a přispět k obnovení vyvážené zánětlivé odpovědi nezbytné pro normální průběh hojení diabetických ulcerací.

Chiméry: zajmout a zničit

K aktivaci tohoto degradačního mechanismu vyvinuli výzkumníci novou třídu molekul označovaných jako chiméry cílené na lysozomy (LYTAC, lysosome-targeting chimeras). Tyto molekuly fungují jako cílené transportní systémy. Jedna jejich část se váže na prozánětlivý protein, zatímco druhá rozpoznává receptory na povrchu cílové buňky. Tato vazba indukuje endocytózu celého komplexu, který je následně transportován do lysozomů, kde dochází k jeho degradaci.

To umožňuje výzkumníkům kontrolovaně snižovat koncentraci proteinů místo jejich úplného vyloučení. Cílem je udržet jejich dostatek pro podporu hojení a zároveň zabránit nadměrné zánětlivé reakci, která udržuje rány otevřené.

Myšlenka LYTAC je stále poměrně nová. Když odborníci před několika lety koncept poprvé navrhli, měli silné vědecké odůvodnění, ale omezené experimentální důkazy. Od té doby výzkumníci APTADEGRAD dosáhli značného pokroku. Výzkumný tým navrhl a syntetizoval sloučeniny, demonstroval jejich fungování v laboratorních studiích a zvýšil výrobu pro další testování.

U onemocnění, jako jsou revmatoidní artritida, psoriáza nebo Crohnova choroba, znamenala léčba monoklonálními protilátkami zásadní průlom díky schopnosti blokovat prozánětlivé proteiny. Obdobné terapeutické přístupy byly zkoumány také u diabetických ran, jejich účinnost však byla zatím omezená.„Protilátky se vážou na protein a blokují ho, ale neodstraňují ho z prostředí. Přístup APTADEGRAD skutečně tento protein z prostředí odstraňuje, myslíme si, že právě to bude přínosnější při boji proti zánětu rány," vysvětluje Dr. Holly Wilkinsonová, specialistka na hojení ran na University of Hull ve Velké Británii.

Po splnění své funkce je celý komplex tvořený chimérou a cílovým proteinem degradován v lysozomech. Tím se zabrání hromadění terapeutické molekuly v organismu a současně se předpokládá snížení rizika nežádoucích účinků. Tento mechanismus může být obzvláště přínosný u pacientů s komplexními onemocněními, jako je diabetes, u nichž je bezpečnost léčby klíčovým faktorem.

Slibné počáteční výsledky

Dosavadní výsledky jsou povzbudivé. „Vidíme, že tato léčba urychluje hojení ran a tlumí zánět. Často jsme svědky toho, že účinky léčby jsou stejně dobré nebo lepší než léčba protilátkami,“ říká Dr. Wilkinsonová.

Studie se dosud zaměřovaly na injekce podávané pod kůži v blízkosti vředů, ale tým také vyvinul hydrogelovou formu, kterou lze aplikovat přímo na rány, což umožňuje postupné uvolňování léku v průběhu času. Jak hydrogelové, tak injekční přístupy jsou navrženy tak, aby maximalizovaly lokální účinky a minimalizovaly nežádoucí účinky jinde v těle.

Ačkoli diabetické vředy na nohou zůstávají bezprostředním zaměřením této metody, možnosti mohou být mnohem širší. Pokud bude tato metoda úspěšná, technologie by mohla být nakonec přizpůsobena k léčbě dalších chronických ran a zánětlivých onemocnění a zároveň by mohla poskytnout některé z prvních reálných důkazů o širším lékařském potenciálu terapií založených na LYTAC.

Dalším krokem bude získání dostatečného množství důkazů o bezpečnosti a účinnosti na podporu prvních klinických studií na lidech, o nichž Wilkinsonová doufá, že by mohly začít kolem roku 2030. Pro miliony lidí žijících s diabetem by léčba, která se zaměří na kořenové příčiny těchto ran místo pouhého řízení jejich následků, mohla představovat dlouho očekávaný průlom.