Vývoj léčby Alzheimerovy nemoci demonstruje růst a inovace

Pro rok 2025 byl naplánován 11procentní nárůst klinických studií, plán vývoje léků na Alzheimerovu chorobu v tomto roce je rozmanitý a obsahuje látky, které řeší 15 základních chorobných procesů. Má více zkoušek a více léků než v roce 2024. K určení způsobilosti studií a pro jejich výsledky hrají zásadní roli biomarkery.

Pro úspěšný boj s Alzheimerovou chorobou (AD) jsou zapotřebí nejen nové terapie, ale i porozumění patofyziologii, klinickému průběhu, genetice a biomarkerům této nemoci. Současně je nezbytné stále zlepšovat povědomí odborné i široké veřejnosti o tomto onemocnění.

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a regulační agentury již schválily monoklonální protilátky cílené na amyloid beta (Aβ), zaměřující se na snižování množství amyloidních plaků v mozku, které jsou charakteristické pro toto onemocnění. K těmto lékům patří lecanemab a donanemab, které prokázaly, že snížení amyloidu může zpomalit klinickou progresi u mírné kognitivní poruchy nebo mírné demence Alzheimerova typu. Rozdílné schvalovací procesy v různých zemích však vykazují značnou nerovnost, kvůli které si miliony Evropanů budou muset na některé přípravky ještě počkat. Zatímco oba průlomové léky byly schváleny např. v USA, Japonsku, Spojeném království nebo Číně, Evropská léková agentura (EMA) vydala pro lecanemab kladné doporučení, ale donanemab prozatím doporučila neschválit, přestože existují důkazy prokazující jeho účinnost a bezpečnější dávkovací režim. I když ani jeden z léků Alzheimerovu chorobu nevyléčí, jde o první schválené léčivé přípravky, které mohou pomoci zpomalit její progresi.

Nejnovější léčivo lecanemab je schváleno pro léčbu časného stadia Alzheimerovy choroby. Lék byl registrován i Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA) pro léčbu dospělých pacientů s diagnózou mírné kognitivní poruchy a mírné demence způsobené AD (tzv. časná AD). Lecanemab Alzheimerovu chorobu nevyléčí, ale jde o první schválený léčivý přípravek, který může pomoci zpomalit její progresi.

Podle přehledu publikovaného 3. 6. 2025 v časopise Alzheimer’s & Dementia: Translational Research and Clinical Interventions je na rok 2025 naplánováno 182 klinických studií, v nichž je hodnoceno 138 léků. To představuje 11procentní nárůst oproti předchozímu roku. Zahrnuto je 48 studií hodnotících 31 léků ve fázi III, 86 studií hodnotících 75 léků ve fázi II a 48 studií se 45 léky ve fázi I.

Látky jsou klasifikovány buď jako terapie cílené na onemocnění (DTT), nebo jako symptomatické terapie v závislosti na tom, zda je deklarovaným terapeutickým účelem změna konkrétního aspektu patofyziologie AD s úmyslem zpomalit klinický pokles, nebo zda je záměrem zlepšit symptomy přítomné na začátku studie, např. zlepšit kognitivní funkce nebo snížit neuropsychiatrické symptomy (NPS). Vývoj léčiv AD se skládá především z technologií DTT. V klinických studiích bylo celkem 102 DTT, což představuje 74 procent léčiv. Dvacet látek jsou předpokládané kognitivní zesilovače a 15 léků jsou léky zaměřené na NPS. V přípravě je 60 DTT malých molekul a 42 biologických terapií.

Klíčovými pro schválení v těchto vývojových programech se staly biomarkery. Ze 182 aktivních klinických studií AD jich 104 zahrnuje biomarker jako kritérium způsobilosti (57 %). Biomarkery mohou sloužit jako kritéria způsobilosti pro vyloučení nebo zařazení. Nejběžnějším biomarkerem způsobilosti je zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), používané v 59 studiích (32 %). Amyloidní pozitronová emisní tomografie (PET) je druhým nejběžnějším biomarkerem, je požadavkem pro zařazení do 47 studií. Padesát dva (29 %) studií používalo pro způsobilost biomarkery tekutin (krev, plazma, sérum nebo mozkomíšní mok).

Pokroky v designu klinických studií, regulačních definicích stadií AD a schvalovatelných výsledcích dále zlepšily prostředí pro vývoj těchto léků. Bohatá škála cílů pro léky ve studiích naznačuje, že posílený vědecký a zkušební rámec může pomoci při vývoji léčby zaměřené na různé cíle u širšího spektra pacientů.

V současných klinických studiích jsou zastoupena všechna stadia AD. Osm studií zahrnuje kognitivně normální jedince s rizikem symptomatické AD, 64 studií zahrnuje účastníky s mírnou kognitivní poruchou nebo prodromální AD (s potvrzením nebo bez potvrzení patologie AD biomarkerem), 48 studií se účastní lidé s časnou AD, 103 zahrnuje účastníky s AD s mírnou demencí a 75 studií zahrnuje účastníky s AD se středně těžkou nebo těžkou demencí nebo demencí jakékoli závažnosti (tyto kategorie se vzájemně nevylučují a několik studií zahrnuje populace z více kategorií).

Celkem probíhá 48 studií fáze III, které studují 31 léků (64 % DTT, 16 % na zlepšení kognitivních funkcí, 19 % NPS). DTT léky představují z 60 procent malé molekuly a ze 40 procent biologika. Probíhají čtyři preventivní studie hodnotící DTT, ve všech případech jde o biologické přípravky. Dalších 44 studií ve fázi III je zaměřeno na nepreventivní léčbu. Podle patofyziologických kategorií jsou léky zaměřeny ze 35 procent na receptory neurotransmiterů, ve 23 procentech souvisejí s Aβ, v 10 procentech se zabývají neurozáněty/imunitními procesy; dva léky se zabývají synaptickou plasticitou/neuroprotekcí, metabolismem a bioenergetikou a proteostázou/proteinopatií, jeden přípravek na růstové faktory a hormony, procesy související s tau proteinem a neurogenezí, jeden lék má více cílů. Celkem je mezi cílové procesy ve fázi III vývoje léčiv zahrnuto 10 kategorií CADRO (Common Alzheimer’s Disease Research Ontology).

Studií fáze III se aktuálně účastní 33 752 účastníků (67 %), fáze II 13 735 probandů a fáze I 2 802 účastníků.

Farmafirmy financují většinu výzkumu a vývoje

Biofarmaceutický průmysl financuje v tomto roce 62 procent všech klinických studií (75 % studií fáze III, 50 % studií fáze II a 69 % studií fáze I). Pokud se vezme v úvahu terapeutický účel, firmami je sponzorováno 54 procent studií malých molekul DTT, 71 procent studií biologických látek DTT, 45 procent studií léků usilujících o zlepšení kognitivních funkcí a 74 procent studií léků zaměřených na NPS.

Ve vývoji jsou zastoupeny také farmakodynamické a farmakokinetické kombinace léků. Na rok 2025 je plánováno 20 studií kombinovaných terapií, což představuje 11 procent (20/182) všech současných studií. Deset studií testuje farmakodynamické kombinace (u obou látek se předpokládají farmakodynamické účinky), které se zabývají aspekty zánětu nebo patofyziologie Aβ. Dvě z těchto studií používají senolytickou kombinaci dasatinibu a kvercetinu k zacílení na neurozánět.

„Dokončení a vykazování studií fáze II a fáze III v roce 2025 poskytne důležité informace o konkrétních látkách i cílových procesech a cestách. Očekává se, že v roce 2025 dokončí studie fáze III dvanáct léků, včetně dextromethorfanu + chinidinu, nabilonu, semaglutidu, simufilamu, nilotinibu, pirolatinu, masupirdinu, AR1001, xanomelinu + trospia, valiltramiprosátu, rotigotinu + rivastigminu a dextromethorfanu + bupropionu,“ věří autoři článku.

Tato analýza vývoje léků proti AD ukazuje robustní úroveň aktivity výzkumu a vývoje v oblasti AD. Oproti roku 2024 (164 studií, 127 léků) došlo k výraznému nárůstu aktivity ve fázi I, kde probíhá téměř dvakrát více studií (48 vs. 26) a léků (45 vs. 25). Oproti loňskému roku také došlo k malým změnám v počtu přípravků spadajících do různých kategorií CADRO. Zkoumá se více látek zaměřených na tau (+4), Aβ (+2), neurotransmiterové receptory (+2), vaskulaturu (+1), růstové faktory a hormony (+1) a osu střevo–mozek (+1). Oproti tomu ubylo látek zabývajících se synaptickou plasticitou a neuroprotekcí (–6), APOE a lipidy (–3), cirkadiánním rytmem (–2), neurogenezí (–1), zánětem (–1), proteostázou/proteinotiky (–1) a epigenetikou (–1). Kanonické cíle Aβ a tau protein představují 29 procent přípravků v procesu (18 % a 11 %).

V Severní Americe je v plánu pro rok 2025 zastoupen přibližně stejný počet míst klinického hodnocení (2 227 míst) jako ve zbytku světa (2 302 míst). Většina těchto míst se zúčastnila pouze jedné studie, více než jedné studie se zúčastnilo 499 severoamerických a 443 neseveroamerických pracovišť. Přitom údaje o globální zátěži nemocí ukazují, že v Severní Americe žije 10 procent pacientů s demencí (většinou připisovanou AD). Zvýšení počtu míst hodnocení v regionech mimo Severní Ameriku by podle autorů práce mohlo umožnit urychlení náboru účastníků a rozšíření demografických charakteristik účastníků v kohortách klinických hodnocení, aby bylo zajištěno lepší zastoupení pacientů, kteří budou nakonec léčeni studovanými terapeutickými látkami. To umožní informovanější pochopení biologické heterogenity AD, zlepší zobecnitelnost výsledků studií a usnadní přístup přesné medicíny v klinické praxi. Zvýšení počtu zkoušek na jedno místo by mohlo umožnit snížení celkového počtu pracovišť a zvýšení provozní efektivity.

Patrné v plánu vývoje léků proti AD v roce 2025 jsou i inovace studií, např. větší roli v diagnostice AD hrají plazmatické biomarkery. Několik studií, které letos vstoupily do procesu, používá plazmu p-tau 217 k potvrzení diagnózy AD; ta také funguje jako kritérium způsobilosti pro účast v klinickém hodnocení. Nedávné studie naznačují, že plazmatická měření p-tau 217 jsou z hlediska diagnostické přesnosti patologie AD ekvivalentní biomarkerům mozkomíšního moku. Prokázalo se také, že hodnoty tau243 v oblasti vázající mikrotubuly v mozkomíšním moku mají vysokou korelaci s nerozpustným tau pozorovaným u tau PET a používají se ve studii protilátek anti-tau jako primární měřítko.

„Růst počtu studií a látek, robustní rozmanitost cílů léků v plánu vývoje léčby AD pro rok 2025 a výrazný nárůst aktivity fáze I ukazují dynamiku směrem k identifikaci nových terapií pro léčbu této nemoci. Použití biomarkerů k určení způsobilosti a posouzení výsledků v klinických studiích ukazuje stále důležitější roli, kterou biomarkery hrají ve vývoji léků proti AD. Farmaceutické společnosti představují více než polovinu všech léků v přípravě a 75 procent léků ve fázi III. K naplnění aktuálně aktivních klinických studií je zapotřebí více než 50 000 pacientů. Zvýšení počtu míst v klinických hodnoceních může zvýšit nábor zaměstnanců, zejména pokud se místa nacházejí v oblastech s vyšším počtem pacientů s AD. Zvýšení počtu studií na jedno místo by také mohlo zvýšit nábor, zlepšit provozní efektivitu a zvýšit kvalitu výkonu pracoviště. Celkově lze říci, že plán na vývoj léčby AD pro rok 2025 demonstruje růst a inovace ve snaze najít více a lepších způsobů léčby pro pacienty s touto chorobou,“ shrnují autoři článku.

Boj s rizikovými faktory i nevědomostí

Značná část výzkumu souvisí se dvěma klíčovými proteiny – amyloidem beta a tau proteinem, jejichž hromadění poškozuje mozkové buňky. „Tyto toxické proteiny poškozují mozkové buňky, které se používají ke komunikaci zpráv v celém těle. Postupem času s odumíráním více mozkových buněk je pro mozek celkově obtížnější vykonávat normální funkce. Podle toho, kde v mozku poškození začíná, se rozvíjí i druh příznaků. To je důvod, proč jsou u Alzheimerovy choroby časnými příznaky ztráta paměti a zmatenost. Alzheimerova choroba má totiž tendenci, byť ne vždy, začínat v paměťových centrech mozku,“ vysvětluje Emma Taylorová, Alzheimer’s Research UK. Jak dodává, Alzheimerova choroba je jednou z příčin příznaků demence, k nimž patří ztráta paměti, zmatenost, změny osobnosti a chování.

Vedle nemodifikovatelných rizikových faktorů, jako je věk, pohlaví a genetické predispozice, existuje řada rizikových faktorů, které ovlivnit lze. Je to především nezdravé stravování, nedostatek pohybu, nadměrná konzumace alkoholu, kouření, hypertenze, obezita, diabetes, poruchy sluchu, ale i sociální izolovanost. Tyto rizikové faktory jsou spojovány až se 45 procenty případů demence na celém světě. Jejich odstranění by tedy podle odborníků téměř polovině onemocnění zabránilo, nebo je alespoň oddálilo. Důležitou roli zde proto hraje edukace veřejnosti.

Demence není nevyhnutelnou součástí stárnutí a její riziko lze životním stylem snížit. AD je sice častější u starší populace, může se však objevit i v mladším věku, což dokládá, že není součástí stárnutí. Nejde jen o ztrátu paměti. „Mnoho lidí považuje Alzheimerovu chorobu za ztrátu paměti, toto onemocnění ale může ovlivnit mnoho různých aspektů paměti a myšlení. Někdo může být velmi zmatený, nemusí si být jist časem nebo datem, může často ztrácet věci nebo je dávat na podivná místa. Alzheimerova choroba může také ovlivnit jazykové dovednosti. Lidé pak mají problémy s hledáním správných slov, s pochopením jejich významu nebo mohou mít potíže se sledováním konverzace, což může vést k jejich uzavřenosti a izolovanosti,“ vysvětluje dr. Taylorová s tím, že kromě toho existuje mnoho souvislostí mezi AD a změnami nálady a chování. Někdo může mít špatnou náladu, jiní lidé mohou být rozrušenější nebo agresivnější.

Základem péče je trpělivost. Ačkoli se člověk s Alzheimerovo chorobou může velmi změnit, neznamená to, že v hloubi duše není stejnou osobou. Trpělivost a porozumění jsou proto klíčové při jednání s kýmkoli s jakoukoli formou demence. „Važte si času, který s nimi máte,“ radí odborníci. Důležité je podle nich také získání diagnózy. „Lidé často nechápou, proč by s podezřením na Alzheimerovu chorobu měli navštívit lékaře, když, jak říkají, nemoc stejně nelze vyléčit. Výhodou stanovení diagnózy je ale podpora a pochopení, které získáte, když víte, co se děje, a schopnost plánovat dopředu," vysvětluje dr. Taylorová. Včasná diagnóza také znamená možnost dostat se k léčbě včas, dokud je pravděpodobné, že bude fungovat nejlépe. A v neposlední řadě diagnóza samozřejmě poskytuje více příležitostí k účasti na klinických studiích.

Zdroje:

https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/trc2.70098
https://www.the-independent.com/life-style/health-and-families/alzheimers-disease-symptoms-cause-research-treatments-b2762825.html