25. kongres o ateroskleróze: významné studie roku 2021
Na výročním kongresu České společnosti pro aterosklerózu (ČSAT) je tradicí sekce Hot Lines, v níž jsou prezentovány významné klinické studie publikované v příslušném roce. Letos to byla studie EMPEROR‑Preserved s empagliflozinem v léčbě srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí, observační evropská studie DaVinci a studie FIGARO‑DKD s finerenonem u pacientů s diabetem 2. typu.
EMPEROR‑Preserved přináší naději pacientům s HFpEF
Tato randomizovaná a placebem kontrolovaná studie je součástí většího klinického programu EMPOWER, který testuje inhibitor SGLT‑2 empagliflozin ve vztahu k ovlivnění velkých kardiovaskulárních (KV) cílů. V roce 2015 byla zveřejněna přelomová studie EMPA‑REG Outcome, v roce 2020 pak neméně významná studie EMPEROR‑Reduced zaměřená na pacienty se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF). Již brzy program vydá výsledky studie EMPULSE u 530 pacientů s akutním srdečním selháním (SS), u nichž byla léčba empagliflozinem zahájena při hospitalizaci, a na obzoru je i studie EMPACT‑MI, která u 3 312 pacientů testuje účinnost empagliflozinu u pacientů se SS po infarktu myokardu. Výsledky nejnověji publikované studie EMPEROR‑Preserved (Packer M et al., Circulation 2021) na kongresu o ateroskleróze představil prof. MUDr. David Karásek, Ph.D., z III. interní kliniky FN Olomouc.
Proč jsou vůbec glifloziny tak žádoucí a účinné u nemocných se SS? Mechanismus jejich působení je zřejmě komplexní. Díky tomu, že vyvolávají natriurézu a glykosurii, působí diureticky, čímž dochází ke zmenšení intersticiálního edému. Mohou vést také k poklesu krevního tlaku, což má za následek snížení přetížení, dotížení a pokles napětí ve stěně levé komory srdeční. Při léčbě glifloziny se rovněž zlepšuje funkce ledvin, ty mohou produkovat např. větší množství erytropoetinu a zvyšuje se hematokrit (to i díky diuretickému efektu gliflozinů). Z kostní dřeně se uvolňují některé progenitorové buňky, tudíž se může zlepšovat mikrocirkulace v myokardu. Metabolická teorie pak hovoří o zlepšení srdeční bioenergetiky (zvyšuje se nabídka především betahydroxybutirátu, který se v myokardu využije lépe než např. volné mastné kyseliny a glukóza). „V poslední době se diskutuje o přímém působení gliflozinů na výměnu sodíkových a vodíkových iontů v srdci. Její zablokování brání přetížení myokardu sodíkovými a následně kalciovými ionty, což brání apoptóze buněk,“ doplnil prof. Karásek.
Studie třetí fáze EMPEROR‑Preserved zahrnula nemocné s ejekční frakcí (EF) > 40 %, celkem 5 988 pacientů, diabetiků 2. typu i nediabetiků s NYHA II–IV. Pacienti užívali buď empagliflozin 10 mg jednou denně, nebo placebo. Kompozitním primárním cílovým ukazatelem studie byla doba do první hospitalizace pro SS nebo KV úmrtí. Konfirmačními hlavními sekundárními cílovými ukazateli byly první a opakované hospitalizace pro SS a změny eGFR (dle CKD‑EPI) oproti výchozí hodnotě. Kritérii pro zařazení byly hodnoty NT‑proBNP > 900 pg/ml u pacientů s fibrilací síní (FS) a > 300 pg/ml u pacientů bez FS. Nemocní museli mít také strukturální změny srdce nebo museli být hospitalizováni pro SS do 12 měsíců od vstupní návštěvy. Většina zahrnutých pacientů byla v NYHA II, byli na hranici nadváhy a obezity a EF levé komory měli v průměru 54 procent. „Od té doby se upravila klasifikace srdečního selhání, takže by dnes jedinci s ejekční frakcí 40–50 procent spadali do kategorie takzvaného srdečního selhání s mírně sníženou ejekční frakcí,“ konstatoval prof. Karásek.
Ukázalo se, že léčba empagliflozinem vedla k významné 21% redukci relativního rizika pro primární složený cílový ukazatel mortality z KV příčin nebo hospitalizace pro SS. Absolutní riziko bylo sníženo o 3,3 procenta, number needed to treat (NNT) bylo 31. Subanalýzy ukázaly, že výsledky byly konzistentní bez ohledu na věk, pohlaví, rasu nebo geografickou příslušnost. Diabetici a nediabetici se ve studii objevili v poměru 1 : 1 a obě skupiny profitovaly z léčby zcela srovnatelně. Čím byla ejekční frakce nižší, tím byl složený cílový ukazatel více redukován (statisticky významně ve skupině EF 40–50 procent a 50 až < 60 procent, numericky pak i u nemocných s EF nad 60 procent). Jak uvedl prof. Karásek, výsledky byly konzistentní také bez ohledu na vstupní eGFR, na přítomnost ischemické či neischemické kardiomyopatie, na výši NT‑proBNP nebo body‑mass indexu a bez ohledu na výši systolického krevního tlaku a přítomnost FS.
Pokud jde o sekundární cílové ukazatele, empagliflozin snížil výskyt první i opakované hospitalizace pro SS o relativních 27 procent, což je jednoznačně statisticky významné. Vedl také k výraznému zpomalení zhoršení ledvinných funkcí. Podobně jako v jiných studiích došlo po zahájení léčby empagliflozinem k mírnému snížení eGFR, protože se snížil intraglomerulární tlak, nicméně v následujících měsících léčby docházelo k pozvolnějšímu poklesu glomerulární filtrace než v placebové větvi. Rozdíl ve sklonu eGFR byl na konci studie 1,36 ml/min/1,73 m2/rok. Jde o signifikantní rozdíl, na aktivní léčbě byl o 50 procent nižší pokles glomerulární filtrace.
Pokud jde o nežádoucí účinky (NÚ), jakékoli NÚ a závažné NÚ byly v empagliflozinové skupině nižší než na placebu, vyšší byl jen výskyt hypotenze a infekce močového traktu, nicméně výskyt závažnějších forem byl mezi oběma skupinami srovnatelný a celkově nízký. Četnost výskytu hypoglykémie a ketoacidózy byla v obou skupinách rovněž podobná.
Lze shrnout, že studie potvrdila superioritu empagliflozinu ve všech sledovaných primárních i sekundárních cílových ukazatelích. Jde o první průlomovou práci, která ukazuje, že pacienti se zachovanou ejekční frakcí, jimž nebylo dosud možné nabídnout žádnou skutečně účinnou léčbu, jednoznačně profitují z léčby empagliflozinem. Dá se proto očekávat, že tyto výsledky se do budoucna promítnou do aktualizace doporučených postupů pro léčbu chronického srdečního selhání.
Studie DaVinci odkryla rezervy v léčbě dyslipidémií
Primář MUDr. Jiří Veselý z Kardiologické ambulance EDUMED představil výsledky recentně publikované studie DaVinci (EU‑Wide Cross‑Sectional Observational Study of Lipid‑Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care), jejímž hlavním investigátorem byl prof. Kausik K. Ray (Eur J Prev Cardiol 2021). Studie měla ale také významnou českou účast (M. Vrablík). Cílem této průřezové observační práce bylo zařadit 3 000 pacientů v primární prevenci a stejný počet pacientů v sekundární prevenci napříč Evropou a podívat se, jak je u nich vedena hypolipidemická léčba. Zastoupeny byly země jak západní, tak střední Evropy a Skandinávie. Zapojily se jak ordinace primární péče, tak pracoviště ambulantních specialistů a kliniky.
Z oblasti sekundární prevence studie zařadila nemocné po koronární příhodě, po cerebrovaskulární příhodě i pacienty s periferní aterosklerózou (ICHDK). „Pacientů po koronárních příhodách bylo zhruba jen dvacet procent, protože pro ně máme poměrně široká data z jiných studií. Důraz byl ve studii DaVinci kladen více na obě zbývající skupiny nemocných,“ ozřejmil MUDr. Veselý a doplnil, že ve skupině osob s ICHDK bylo nejvíce aktuálních nebo bývalých kuřáků a více pacientů s chronickým onemocněním ledvin, diabetem a arteriální hypertenzí.
Průzkum probíhal v letech 2017–2018, tedy v období mezi publikováním evropských doporučených postupů pro léčbu dyslipidémií z roku 2016 a nových, přísnějších, které vyšly v roce 2019. Autoři se proto při vyhodnocování výsledků podívali nejen na to, jak se podařilo dosahovat „starých“ cílových hodnot, ale i těch aktuálně platných. Připomeňme, že podle doporučení z roku 2016 byly cílové hodnoty LDL cholesterolu (LDL‑C) < 3 mmol/l u nízkého a středního KV rizika, < 2,6 mmol/l u vysokého rizika a < 1,8 mmol/l u velmi vysokého rizika. Podle doporučení z roku 2019 platí pro střední KV riziko cílové hodnoty LDL‑C < 2,6 mmol/l, pro vysoké riziko < 1,8 mmol/l a pro velmi vysoké riziko < 1,4 mmol/l (současně má být dosaženo nejméně 50% redukce výchozích hodnot LDL‑C).
Do studie DaVinci byli zařazeni převážně pacienti ve středním a také ve vysokém riziku. Celkem 94 procent pacientů v primární prevenci užívalo statiny, z toho 63 procent mělo statin ve střední dávce a 23 procent v dávce vysoké. Ezetimib užívalo necelých 12 procent pacientů a 1,6 procenta mělo inhibitor PCSK9. Cílových hodnot dosáhlo 63 procent pacientů v nízkém riziku, u pacientů ve středním riziku to bylo 75 procent pacientů (60 % z nich mělo statin ve střední dávce a cíle zde dosáhlo až 80 % pacientů). Čísla se ale snížila, pokud se použily cílové hodnoty z roku 2019 – podle nich jen 66 procent pacientů v primární prevenci dosáhlo cíle na statinech střední intenzity. Ve skupině osob s vysokým KV rizikem dosáhlo cíle celkově 63 procent pacientů (na statinech střední intenzity 67 procent osob, ale jen 27 procent dle nových cílových hodnot). Pokud nemocní užívali statiny v maximální tolerované dávce, dosáhli cíle v 63 procentech případů (ale podle nových guidelines jen v 29 %). „Zdůraznil bych, že osoby ve vysokém riziku užívaly v 63 procentech případů jen střední dávky statinů a vysoké dávky mělo jen 19 procent. Zastoupení ezetimibu bylo nízké,“ konstatoval MUDr. Veselý. Podobně tomu bylo v kategorii velmi vysokého KV rizika – cílových hodnot zde dosáhlo jen 21 procent osob (a pouhých 11 % podle cílů z roku 2019).
A jak vypadala situace u jedinců v sekundární prevenci? „Tady už dominuje vysoká dávka statinu, ale ezetimib do kombinace užívá stále jen asi 10 procent pacientů a inhibitory PCSK9 maximálně dvě procenta. Vysoké dávky statinů byly více zastoupeny u pacientů po akutním koronárním syndromu, ale i tak byla prakticky polovina z nich na dávkách středních. Všechny léčebné možnosti tak nejsou zdaleka vyčerpány, nemluvě o léčbě kombinační,“ podotkl MUDr. Veselý.
Při použití střední dávky statinů se podařilo dostat na hodnoty LDL‑C < 1,8 mmol/l u zhruba 19 procent osob a na hodnoty < 1,4 mmol/l pouze u 13 procent. Vysoká dávka statinu byla použita ve 37 procentech případů – zde bylo cíle dosaženo u 45 procent osob (podle doporučení z roku 2016), resp. 22 procent (podle doporučení z roku 2019). Přidá‑li se ezetimib, jsou výsledky lepší, cíle dosáhlo 54 procent nemocných (ale jen 21 % dle nových doporučení). Celkově nejlepších výsledků je nepřekvapivě dosaženo po přidání inhibitorů PCSK9 (v cíli bylo na této léčbě 67 % osob, dle nových doporučení 58 %).
„Když jsme si za dob platnosti evropských doporučení z roku 2016 mohli říkat, že lipidy kontrolujeme u 40 procent pacientů, podle nových to dokážeme jen u 20 procent. Ještě relativně lépe jsou na tom pacienti s ischemickou chorobou srdeční – ti jsou kontrolováni ve dvaceti procentech případů. Ovšem u pacientů po cerebrovaskulárních příhodách to bylo jen kolem 16 procent,“ řekl MUDr. Veselý.
Shrnul, že podle studie DaVinci jsou na tom s dosahováním cílových hodnot LDL‑C celkově lépe pacienti v sekundární prevenci, což může být do určité míry dáno i tím, že centra sekundární prevence mají k dispozici účinnější léčebné prostředky než praktičtí lékaři. Z pohledu diagnóz byli lépe kompenzováni pacienti po koronárních příhodách – to může podle MUDr. Veselého znamenat, že těmto nemocným je v klinické praxi věnována větší pozornost než osobám po cévních mozkových příhodách, které mnohdy bloudí mezi neurologem, kardiologem a praktickým lékařem, a osobám, které mají ICHDK. Doplnil, že studie DaVinci rovněž odkryla velké regionální rozdíly. Například v Itálii se dařilo kontrolovat 73 procent pacientů (dle doporučení z roku 2016), zatímco na Ukrajině to bylo jen 20 procent.
FIGARO‑DKD: finerenon kardioprotektivní
Finerenon je vysoce selektivní nesteroidní antagonista mineralokortikoidního receptoru (MRA). Vazba finerenonu na mineralokortikoidní receptor (MR) probíhá jiným způsobem než v případě steroidních antagonistů, je účinnější a selektivnější. Finerenon na rozdíl od spironolaktonu nevykazuje nežádoucí účinky související s blokádou androgenního receptoru (typicky gynekomastie, erektilní dysfunkce, nepravidelnosti menstruačního cyklu). Inhibice MR u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin může zlepšit blokádu RAAS, posílit tak její antiproteinurický účinek a zpomalit progresi renální insuficience. O studiích s finerenonem u diabetické populace hovořil na 25. kongresu o ateroskleróze prof. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.
Již dříve publikovaná sesterská studie FIDELIO‑DKD srovnávala finerenon s placebem u pacientů s pokročilejším diabetickým onemocněním ledvin – DKD (Bakris et al., 2019). Sledováno bylo téměř 6 000 pacientů průměrného věku 66 let, 70 procent tvořili muži. Diabetes u těchto pacientů trval déle než 16 let a jeho kompenzace, stejně jako kontrola krevního tlaku, byla uspokojivá. Průměrná odhadovaná glomeruální filtrace (eGFR) pacientů byla 44 ml/min. Primárním cílem byl trvalý pokles eGFR o 40 procent nebo více proti vstupní hodnotě nebo selhání ledvin nebo smrt z renálních příčin. Ukázalo se, že finerenon významně zpomalil progresi pokročilého chronického onemocnění ledvin (CKD) o 18 procent u pacientů s diabetem 2. typu, a to bez ohledu na léčbu glifloziny nebo agonisty receptoru GLP‑1.
Profesor Prázný připomněl, že studie FIDELIO byla více zaměřena na renální cíle a KV cíle byly u ní sekundární, zatímco v recentní studii FIGARO‑DKD (Pitt et al., NEJM 2021) byly sledovány právě KV příhody u diabetiků s CKD. Sekundární cíle pak byly zaměřeny na ledviny. Do sledování autoři zařadili pacienty se zachovanou funkcí ledvin a vyšší proteinurií. Celkem bylo randomizováno 7 400 pacientů, medián sledování činil 3,4 roku. Pacienti měli eGFR > 25 ml/min a také museli být aspoň měsíc na maximálně tolerovaných dávkách inhibitoru RAAS. Kalium v séru mohlo být max. do 4,8 mmol/l a UACR ≥ 30 a ≤ 5000 mg/g. Vyloučeni ze studie byli pacienti se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí s NYHA II–IV a nemocní také nesměli mít nekontrolovanou arteriální hypertenzi. Primárním složeným cílovým ukazatelem studie byla mortalita z KV příčin, nefatální IM, nefatální CMP nebo hospitalizace pro srdeční selhání. Renální cílový ukazatel zahrnoval renální selhání, úmrtí z renálních příčin a pokles eGFR jednak o více než 40 procent a jednak o více než 57 procent. Průměrný věk pacientů byl 64 let, 69 procent populace tvořili muži, průměrné trvání diabetu bylo 14,5 roku a anamnézu KV onemocnění mělo 45 procent pacientů. Všichni užívali inhibitor RAAS, 71 procent mělo statiny a skoro 50 procent betablokátory, kalciové blokátory nebo diuretikum. Jen asi osm procent nemocných užívalo glifloziny nebo agonisty receptoru GLP‑1. Více než 60 procent pacientů mělo zachovanou filtrační funkci ledvin (průměr eGFR byl 68 ml/min/1,73 m2).
Studie ukázala, že finerenon snížil ve srovnání s placebem riziko KV příhod o 13 procent. Jak zdůraznil prof. Prázný, nůžky se mezi oběma skupinami začaly rozevírat zhruba po šestém měsíci léčby. Na dosažení KV cílového ukazatele se nejvíc podílelo snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání.
Co se týče renálních cílových ukazatelů, pokud se použila hodnota redukce eGFR o 57 procent, ukázalo se, že finerenon dosáhl snížení renálního ukazatele, a to o 20 procent, což bylo statisticky velmi významné.
Nežádoucí účinky léčby byly obecně srovnatelné s placebem. Ve skupině léčené finerenonem byl zjištěn zvýšený výskyt hyperkalémie, ale nebyl klinicky významný.
Lze shrnout, že finerenon ve srovnání s placebem snížil riziko KV komplikací a progrese renálního selhání v celém spektru CKD. Podstatné je i to, že přínos finerenonu na KV cíle byl konzistentní napříč kategoriemi eGFR a UACR, což naznačuje uplatnění finerenonu již v časných stadiích onemocnění ledvin u pacientů s diabetem 2. typu.