Aptamery – nový příslib v terapii (nejen) AML
V rámci preklinických experimentů vykazoval AS1411 samostatně i v kombinaci s jinými přípravky aktivitu proti širokému okruhu neoplastických buněk jak solidních, tak i hematologických malignit. AS1411 se váže na nukleolin, protein, který je normálně přítomen především v buněčném jádře. U nádorových buněk je nukleolin hojně přítomen i v cytoplazmě a v buněčné membráně, právě vazba AS1411 na membránový nukleolin vede k jeho internalizaci a tím narušení jeho funkce v procesu DNA replikace a buněčné proliferace.
Výsledky klinické studie s AS1411 v kombinaci s cytarabinem v léčbě AML představil na 50. výročním vědeckém zasedání American Society of Hematology v San Franciscu vedoucí projektu prof. Robert Stuart, MD, z Medical University of South Carolina. Autoři ve fázi II zmíněné studie porovnávali účinek AS1411 v kombinaci s cytarabinem proti samotnému cytarabinu u 33 pacientů s primárně refrakterní či relabující AML. Sledována byla rovněž bezpečnost a snášenlivost AS1411 v uvedené kombinaci. Výsledky ukázaly potenciálně slibnou účinnost kombinace AS1411–cytarabin, kdy v této skupině bylo dosaženo léčebné odpovědi v 16 % případů proti žádné odpovědi ve skupině se samotným cytarabinem. „Tyto výsledky jsou velmi povzbudivé, protože do této doby jsme neměli žádnou opravdu účinnou terapii pro relabující AML,“ uvedl prof. Stuart a doplnil: „Schopnost navodit remisi a umožnit následnou transplantaci hemopoetických kmenových buněk je nejlepší devizou tohoto preparátu.“ Co se týče nežádoucích účinků aptameru AS1411, již ve fázi I klinické studie nebyl pozorován mezi 30 pacienty žádný projev lékové toxicity. Ve fázi II studie byly zaznamenány nejčastěji hematologické toxické účinky 3. a 4. stupně (neutropenie, febrilní neutropenie a trombocytopenie), ale všechny tyto projevy, jak zdůraznil prof. Stuart, byly důsledkem aplikace cytarabinu. V souvislosti s užitím AS1411 žádné toxické projevy identifikovány nebyly. „Přípravek AS1411 vykázal schopnost zesílit účinek cytarabinu, a to bez přídavné toxicity režimu. Všechny nežádoucí účinky byly typické pro cytarabin a nepozorovali jsme žádné toxické projevy u pacientů, kteří dostávali pouze AS1411,“ uvedl doslova prof. Stuart. Vzhledem k příznivému bezpečnostnímu profilu a nadějné účinnosti nového přípravku probíhá nyní příprava druhé klinické studie s kombinací AS1411–cytarabin, kde budou použity vyšší dávky aptameru, od kterých si výzkumníci slibují výraznější zvýšení účinnosti. Prof. Stuart k tomu dodává: „Budeme pravděpodobně schopni jít s dávkou ještě výše, neboť maximální dávka nebyla doposud stanovena.“ Využití AS1411 nemusí do budoucna zůstat omezeno jen na terapii AML, ve výše uvedené fázi I klinické studie byla pozorována ne nevýznamná protinádorová aktivita i u pacientů s metastatickým karcinomem ledvin.
Na závěr je však nutné připomenout, že nehledě na velmi povzbudivé výsledky první klinické studie s aptamerem AS1411 je ještě příliš brzo na to, aby bylo možno vyvodit nějaké relevantní závěry pro klinickou praxi.
Zdroj: