Genová terapie mění kardiologii: jednorázová léčba HF se blíží klinické praxi

Srdeční selhání (HF) patří k nejčastějším a zároveň nejzávažnějším kardiovaskulárním onemocněním s rostoucí prevalencí napříč populací. Nové terapeutické přístupy, zejména genová a buněčná terapie, však otevírají možnost zásadní změny v jeho léčbě. Intervenční kardiolog Dr. Lothar Roessing, vedoucí týmu Městnavé srdeční selhání společnosti AskBio v rozhovoru pro Medical tribune vysvětluje, jak mohou jednorázové cílené zásahy ovlivnit samotné mechanismy onemocnění, obnovit funkci srdečního svalu a posunout léčbu od dlouhodobé symptomatické kontroly k potenciálně kauzálnímu přístupu.

• Jak hodnotíte potenciál genové a buněčné terapie v léčbě srdečního selhání ve srovnání se současnou standardní léčbou?

Domnívám se, že zde existuje obrovský potenciál z několika důvodů. Jedná se o jednorázovou léčbu; vezmeme‑li v úvahu současnou farmakoterapii, pacienti často užívají i deset tablet denně. Přínos možnosti absolvovat léčbu pouze jednou za život je tedy enormní. Druhým zásadním příslibem je, že můžeme cílit na samotné mechanismy onemocnění – můžeme zasahovat mechanismy, které konvenční léčiva a standardní farmaka nedokázala po desetiletí účinně ovlivnit.

Konkrétním příkladem vývoje, na němž v současnosti pracujeme, je přístup zaměřený na obnovení kontraktilní funkce, tedy síly srdečního svalu, u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí. Tato skupina představuje přibližně polovinu všech pacientů se srdečním selháním. Tento mechanismus není cílen standardní léčbou, ta působí především na cévní řečiště a srdeční frekvenci. Již nyní přináší určité benefity a usnadňuje práci srdce, avšak dokáže pouze zpomalit progresi onemocnění. Navzdory tomu zůstává mortalita pacientů se srdečním selháním bohužel vysoká. Právě zde by genová terapie mohla představovat zásadní řešení.

• Počet pacientů se srdečním selháním rychle roste. Existují již indikace, kteří pacienti by mohli genovou terapii nové generace dostávat?

Obecně je důležité vnímat genovou terapii jako přístup, který může být v budoucnu nabídnut širším populacím pacientů než doposud, tedy nikoli pouze u vzácných onemocnění, kde se typicky jedná o velmi specifickou genetickou poruchu – tzv. monogenní onemocnění, kdy chybí nebo je defektní konkrétní gen. To však nepředstavuje jedinou oblast využití.

Naším cílem je rozšířit tento přístup a pomoci většímu počtu pacientů. Nicméně je nezbytné začít u nemocných s nejvyšší medicínskou potřebou, tedy u nemocných s pokročilým a progredujícím onemocněním navzdory současné standardní léčbě. Jedná se například o pacienty, kteří i přes léčbu v souladu s doporučenými postupy nadále trpí závažnými symptomy a mají nepříznivou prognózu. Právě u nich by byla terapie iniciálně indikována. Dalším kritériem je přítomnost srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí.

Celkově tedy definujeme cílovou skupinu na základě několika klinických parametrů. V relativním vyjádření se jedná o poměrně selektivní podskupinu v rámci celkové populace pacientů se srdečním selháním, která je velmi početná. Nicméně vzhledem k vysokému absolutnímu počtu těchto nemocných představuje i tato relativně úzce vymezená kohorta v absolutních číslech stále velmi významnou populaci.

• Jak blízko jsme rutinnímu klinickému využití nové genové terapie v kardiologii?

Tuto otázku mám rád, protože přesně vystihuje to, o čem bychom měli často přemýšlet – tedy co je zapotřebí k tomu, aby byla terapie kompatibilní s běžnou klinickou praxí. Naše genová terapie je aplikována prostřednictvím srdeční katetrizace, konkrétně pomocí koronární angiografie. Jedná se o rutinní klinický výkon, který je prováděn velmi často. Prakticky každé katetrizační pracoviště je schopno tento zákrok provést. Celosvětově se výkon provádí milionkrát ročně a pacient může být často propuštěn ještě tentýž den – jedná se tedy o ambulantní výkon.

Právě tímto způsobem aplikujeme genovou terapii. Zmiňuji to proto, že tento přístup je již součástí standardního klinického prostředí, a může tak být široce implementován. Zároveň díky cílené aplikaci přímo do srdeční tkáně můžeme použít výrazně nižší dávky genové terapie než u dřívějších přístupů, zejména v oblasti vzácných onemocnění. Díky tomu již u nové generace genové terapie, kterou nyní vyvíjíme, už není nutná imunosupresivní léčba, což dále usnadňuje její zavedení do klinické praxe.

Souhrnně lze říci, že jsme na velmi dobré cestě k dosažení tohoto cíle. V rámci vývojového programu očekáváme, že v první polovině příštího roku budou k dispozici výsledky klinické studie fáze II. Ty by měly potvrdit očekávaný účinek terapie – tedy zlepšení kontraktilní funkce myokardu, zmírnění symptomů a zlepšení fyzické výkonnosti pacientů, například prodloužení vzdálenosti při chůzi.

Následně plánujeme realizaci rozsáhlejší a dlouhodobější studie, jejímž cílem bude prokázat vliv na mortalitu – tedy zlepšení přežívání pacientů a snížení potřeby hospitalizací. Prokázání takového efektu si však vyžádá delší čas a robustní klinická data. Pokud se tyto cíle podaří naplnit, existuje reálná perspektiva, že se genová terapie v kardiologii stane běžnou součástí klinické praxe.

• Jak daleko jsme podle vás od zavedení těchto přístupů ve střední Evropě, například v České republice?

Tento vývoj probíhá globálně, tedy paralelně ve více regionech. Klinické hodnocení jsme zahájili ve Spojených státech přibližně před dvěma lety a následně jsme rychle rozšířili jeho mezinárodní rozsah, konkrétně u zmiňované studie fáze II. V současnosti se do ní zapojuje již 12 zemí po celém světě, včetně Polska. Česká republika by se měla připojit pravděpodobně ve fázi III, kdy plánujeme další rozšíření, přičemž očekáváme, že – obdobně jako u jiných léčiv – bude mít klinické hodnocení genové terapie standardní globální charakter.

Pozitivní zprávou je, že pokud jde o předpoklady pro zavedení genové terapie – ať už z hlediska regulace, nemocniční infrastruktury či vědeckého zázemí –, byli jsme do určité míry příjemně překvapeni, že nepředstavují tak zásadní překážku, jak by se mohlo zdát. V průběhu realizace studie, náboru pacientů i rozšiřování počtu zapojených zemí a center se nám podařilo relativně rychle splnit veškeré požadavky. Nezdá se tedy, že by implementace byla časově příliš vzdálená. Naopak se ukazuje, že zavedení do klinické praxe může být jednodušší, než jsme původně předpokládali, což je velmi slibné.

• Jaké jsou v současnosti hlavní bariéry implementace?

Domnívám se, že řadu z nich se již postupně daří překonávat. Jednou z významných překážek může být nutnost imunosupresivní léčby – ta je u některých terapií nevyhnutelná, například u transplantace srdce či jiných postupů. Pokud se jí však lze vyhnout, představuje to zásadní výhodu. V našem případě, jak už jsem uvedl, se právě tuto bariéru daří eliminovat.

Ani samotný způsob podání nepředstavuje zásadní problém. Aplikace prostřednictvím koronarografie je běžný výkon, který se dnes často provádí transradiálním přístupem, tedy přes arteria radialis, a navíc v ambulantním režimu. Lze tedy očekávat, že i tato potenciální překážka bude dobře zvládnutelná. Další dřívější limitací byla výrobní kapacita. Produkce genových terapií byla – a u některých programů pro vzácná onemocnění stále je – velmi nákladná a léčba často bývá označována za nejdražší vůbec. Určitou bariéru tedy může v některých zdravotních systémech představovat cena terapie. Právě proto se snažíme, aby náklady na tuto léčbu byly nižší než u současných genových terapií. V tomto ohledu se nám také podařilo dosáhnout významného pokroku a tuto bariéru do značné míry překonat. Naším cílem je tomuto trendu se vyhnout a vyvíjet terapii za podstatně nižší cenu, která bude pro zdravotní systémy dlouhodobě udržitelná. Aniž bychom uváděli konkrétní částky, lze říci, že se snažíme o výrazně nižší nákladovost, než jaká je běžná u terapií pro vzácná onemocnění s velmi malým počtem pacientů.

Právě proto intenzivně pracujeme na zvyšování efektivity výroby těchto terapií, což je klíčový předpoklad pro jejich širší dostupnost. Postupně tedy odstraňujeme jednotlivé překážky. Klíčovým faktorem však zůstávají výsledky klinických studií. Je nezbytné, aby data potvrdila naši hypotézu a prokázala klinický přínos terapie. V tomto ohledu je nutné zachovat vědeckou pokoru a vyčkat na výsledky, přesto jsme v tomto směru velmi optimističtí.

• Zvládnete do budoucna pokrýt poptávku?

To je jedním z klíčových kritérií pro snížení nákladů. Vaše otázka je velmi relevantní, protože je zásadní tyto aspekty zohlednit již od samého počátku vývoje. Není totiž přínosné mít terapii s vynikajícími klinickými výsledky, pokud následně narážíme na problémy s její výrobou a dostupností ve velkém měřítku.

Víme, že jsme schopni tuto terapii vyrábět ve velkém objemu. Výroba již byla škálována tak, aby v budoucnu měla přístup k léčbě velká skupina pacientů. To je další klíčový předpoklad – zajistit, aby vyvíjená terapie byla dostupná a finančně udržitelná a aby ji zdravotní systémy po celém světě mohly pacientům reálně nabídnout. Právě na tyto otázky se systematicky zaměřujeme. Pozitivním signálem, že tento přístup je reálně implementovatelný, je i průběh našeho klinického hodnocení. Již studie fáze II má poměrně značný rozsah.

Dosud bylo do studie randomizováno 173 pacientů, a to ve 12 zemích, což je ve srovnání s jinými programy genové terapie velmi významné. Tento fakt odráží jak vysokou míru zapojení investigátorů, tak ochotu pacientů účastnit se studie, což souvisí s omezenými terapeutickými možnostmi v této indikaci. Jedná se o pacienty, kteří již podstupují optimální standardní léčbu, avšak navzdory tomu u nich přetrvávají závažné symptomy a jejich prognóza zůstává nepříznivá. V tomto kontextu je zřejmé, že se zaměřujeme na oblast s výraznou nenaplněnou medicínskou potřebou. Naším cílem je tuto potřebu adresovat a dosáhnout klinického úspěchu tohoto terapeutického přístupu.

• Jste připraveni v budoucnu pokrýt všechny potřeby u srdečního selhání, tedy všechny jeho formy?

Začínáme u určité, více selektované skupiny pacientů. Jak jsem již zmínil, cílem je nejprve prokázat účinnost a získat důkazy o přínosu u konkrétní populace. Jedná se o pacienty s nejvyšší medicínskou potřebou, tedy o nemocné se závažnými symptomy přetrvávajícími navzdory stávající terapii. Dalším klíčovým kritériem je přítomnost snížené ejekční frakce. Na tuto skupinu se v současnosti zaměřujeme. Současně je nutné zajistit, aby byly koronární tepny průchodné, což je podmínkou pro aplikaci terapie.

Z dlouhodobého hlediska si však lze představit, že pokud se podaří prokázat klinický přínos u této skupiny pacientů, bude možné indikace dále rozšířit a studovat terapii i u dalších skupin nemocných. Tím by bylo možné postupně pokrýt širší spektrum pacientů se srdečním selháním.

• Má již genová a buněčná terapie své místo v novém evropském plánu pro kardiovaskulární onemocnění?

V první řadě je nezbytné dokončit klinická hodnocení a získat regulační schválení. Následně budou výsledky registračních, pivotních studií posuzovány odbornými společnostmi. V této fázi se tedy zatím nenacházíme – jde o perspektivu do budoucna.

Lze však říci, že design našeho vývojového programu vychází z principů používaných u stávající léčby srdečního selhání. Spolupracujeme s regulačními orgány, zdravotními systémy i odbornou komunitou tak, aby naše klinické studie hodnotily klíčové klinické cílové ukazatele. Cílem je generovat robustní důkazy o účinnosti a klinické relevanci, které by umožnily následnou implementaci do existujících rámců, včetně doporučených postupů.

Jedná se samozřejmě o perspektivní očekávání, že získaná data tento přístup podpoří. Celý program je však od počátku koncipován právě s tímto cílem. Nesnažíme se prokazovat přínos pouze na malém počtu pacientů; naopak postupujeme v souladu se standardními požadavky na klinické hodnocení, pokud jde o definici cílových ukazatelů i generování důkazů. To je zásadní pro to, aby pacienti měli k této terapii reálný přístup – bez dostatečně robustních dat by ji zdravotní systémy nemohly přijmout. Tento proces je zároveň kontinuální a my se stále učíme.