Glifloziny: zbraň na trojhlavého draka
Moderní medicína se štěpí na mnoho specializací, jednotlivé diagnózy se ale často vyskytují sdruženě a navzájem se ovlivňují. Potom nezbývá než otevřít prostor široké mezioborové spolupráci. Ukázkovým příkladem takové situace je srdeční selhání, diabetes a chronické onemocnění ledvin (CKD). „Jejich společným jmenovatelem je kromě překryvu rizikových faktorů také léčba. Ve všech těchto případech jsou totiž indikovány inhibitory SGLT‑2 neboli glifloziny. Vzhledem ke komplexnímu působení gliflozinů na mnoha patofyziologických úrovních mají tyto léky potenciál nejenom pro dosažení kontroly glykémie, ale také k ovlivnění mikrocirkulace a endoteliální dysfunkce,“ sdělil na XXX. kongresu České internistické společnosti její vědecký sekretář prim. MUDr. Zdeněk Monhart, Ph.D. Tuto část programu podpořila společnost Boehringer Ingelheim.
Souběh diabetu a onemocnění srdce či ledvin je častý a není výjimkou, že nemocní trpí postižením všech tří systémů. Zároveň platí, že přítomnost komorbidit zhoršuje průběh ostatních onemocnění – diabetici 2. typu (T2DM) se srdečním selháním mají horší prognózu než nediabetici, přítomnost srdečního selhání významně zvyšuje mortalitu osob s T2DM a analogicky se zvýšenou mortalitou souvisí také přítomnost onemocnění ledvin u pacientů s diabetem. „Jak onemocnění ledvin, tak diabetes v časných fázích zpravidla nebolí a nejsou zatíženy nepříjemnými symptomy. Nutnost léčebných opatření je tak pacientům obtížné vysvětlit. Postupně ale jejich přítomnost začne negativně ovlivňovat kvalitu života a ukazuje se, že při souběhu jednotlivých diagnóz je tento efekt mnohem robustnější. V posledních letech se střední délka života české populace konstantně prodlužuje, délka života ve zdraví ale stagnuje. A právě tento fakt je pro kliniky výzvou – samotné zlepšení prognózy ve smyslu prodloužení života není tak hodnotné jako prodloužení života v dobré kvalitě. Chceme‑li ho dosáhnout, musíme se zaměřit na intenzivní a komplexní management komorbidit,“ komentoval MUDr. Monhart.
Pacientům s primárně srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí levé komory (HFpEF) se věnovala MUDr. Marie Lazárová, Ph.D., z I. interní kliniky – kardiologické LF OU a FN Ostrava. „Srdeční selhání je klinicky heterogenní syndrom různých etiologií. V případě HFpEF se jedná o popis situace, kdy levá komora ztrácí schopnost relaxace, rozvíjí se diastolická dysfunkce a komora nepojme dostatečné množství krve. V souladu s tím stoupají plnicí tlaky a tento efekt se přenáší na plicní oběh. Právě HFpEF s komorbiditami souvisí velmi úzce, vedle kardiálních komorbidit pacienti velmi často trpí hypertenzí a výjimkou není ani T2DM nebo CKD. Léčba komorbidit byla také až donedávna vedle diuretik pro dekongesci základem jeho managementu, na rozdíl od srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF) nebyla k dispozici terapie, která by plošně zlepšovala prognózu postižených. To se změnilo až s publikací studie EMPEROR‑Preserved, ve které bylo celkem 5 988 nemocných s ejekční frakcí levé komory (EF LK) nad 40 % randomizováno buď k empagliflozinu v dávce 10 mg denně, nebo k placebu. Medián délky sledování dosáhl 26,2 měsíce, během kterých užívání empagliflozinu vedlo k redukci výskytu primárního sledovaného parametru (kardiovaskulární mortalita, první hospitalizace pro srdeční selhání) o 21 procent (HR 0,79; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,69–0,90; p < 0,001),“ popsala a dodala: „Vzhledem k silné klinické evidenci uveřejnila letos Evropská kardiologická společnost (ESC) aktualizaci svých doporučení, podle které jsou již empagliflozin a dapagliflozin doporučeny v indikaci HFpEF se sílou IA.“
Diagnostika HFpEF může být podle MUDr. Lazárové svízelná a mnoho pacientů diagnóze uniká. Lékaři tak musejí na onemocnění aktivně pomýšlet a v suspektních případech pacienty adekvátně vyšetřit. U hypertoniků a osob s diabetem je indikován screening měření koncentrace NT‑proBNP. Základem pro vlastní stanovení diagnózy HFpEF je přítomnost klinických symptomů, především dušnosti. Pacienti s HFpEF mívají na echokardiografii přítomny známky funkčních a strukturálních abnormalit spojených s diastolickou dysfunkcí, tyto znaky ale mohou být klidově zcela maskovány. Rovněž koncentrace natriuretických peptidů může být u některých pacientů i přes manifestní HFpEF normální: „Při klinickém podezření tak u některých pacientů nezbývá než provést zátěžovou echokardiografii nebo pravostrannou katetrizaci, respektive dokonce zátěžovou pravostrannou katetrizaci. V periferii si ale klinik může pomoci i prostšími metodami. U řady pacientů pomůže přítomnost HFpEF objasnit, pokud je nemocný vystaven zátěži například chozením do schodů po dobu několika minut, poté je provedeno pozátěžové echo a asi 10–15 minut po ukončení aktivity je odebrán vzorek NT‑proBNP,“ navrhla.
Podle loňské práce autorů Verbrugge et al. z americké Mayo Clinic jsou také osoby s HFpEF s normální koncentrací natriuretických peptidů ve zvýšeném riziku kardiovaskulární morbidity a mortality. Sledováno v ní bylo celkem 420 konsekutivních pacientů s dosud nevysvětlenou dušností odpovídající třídě NYHA II a III, kteří mezi roky 2006 a 2018 podstoupili katetrizační vyšetření v klidu a při zátěži. HFpEF bylo potvrzeno při tlaku v plicnici v zaklínění (PAWP) ≥ 15 mm Hg v klidu nebo ≥ 25 mm Hg při zátěži. Přítomnost HFpEF při normální koncentraci natriuretických peptidů byla spojena s výraznější hypertrofií levé komory a horší diastolickou funkcí myokardu oproti kontrolám s dušností nekardiálního původu. Ačkoli bylo úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání nejčastější ve skupině s elevovanými natriuretickými peptidy, pacienti s HFpEF s jejich normální koncentrací měli během téměř tříletého sledované období riziko oproti kontrolám s nekardiální dušností asi 2,7násobné, a to po statistické úpravě zohledňující rozdílné demografické parametry a BMI. Na základě dat z této práce také bylo zkonstruováno skóre rizika H2FPEF, které lze použít jak k identifikaci osob s pravděpodobným HFpEF, tak k jeho pravděpodobnému vyloučení. Jeho výhodou je zapojení jen snadno získatelných parametrů. Koncentrace natriuretických peptidů v tomto skóre vůbec nefiguruje, což je v souladu se závěry výše uvedené práce.
Léky je třeba rychle nasadit i rychle titrovat
Problematiku léčby HFrEF připomněl MUDr. Jiří Pudich z Interní a kardiologické kliniky LF OU a FN Ostrava. Podle současných doporučení ESC je u těchto pacientů indikováno nasazení čtyř základních lékových skupin, které zlepšují jejich prognózu – betablokátorů, inhibitorů ACE nebo ARNI, antagonistů mineralokortikoidního receptoru (MRA) a právě empagliflozinu nebo dapagliflozinu. „Kromě toho, že záleží na přidání všech těchto léků do medikace, záleží také na rychlosti jejich zavádění. Historický sekvenční přístup již zcela nevyhovuje, což plně podporují také evropské guidelines. Na základě dat ze studie STRONG‑HF by podle aktualizace guidelines ESC měly být všechny čtyři základní pilíře léčby HFrEF zavedeny do šesti týdnů od stanovení diagnózy se sílou doporučení IB. STRONG‑HF sice zahrnovala pacienty propouštěné z nemocnice, analogicky lze ale s výhodou postupovat také u ambulantních nemocných,“ apeloval.
Do multicentrické, otevřené studie STRONG‑HF bylo zařazeno celkem 1 078 pacientů po akutní dekompenzaci srdečního selhání s nutností hospitalizace. Těsně před dimisí byli randomizováni buď ke standardnímu přístupu, nebo k vysoce intenzivní péči. Standardní léčba sledovala lokální zvyklosti, ve vysoce intenzivní větvi došlo k uptitraci všech v té době doporučených léčiv na plné dávky během dvou týdnů od propuštění, tito pacienti měli v následujících dvou měsících naplánovány čtyři návštěvy odborné ambulance. Studie byla předčasně ukončena pro jasnou superioritu akcelerovaného režimu. Na plné dávky bylo během 90 dní vytitrováno signifikantně více osob v intenzivní větvi (55 vs. 2 % pro inhibitory RAAS, 49 vs. 4 % pro betablokátory, 84 vs. 46 % pro MRA). Zároveň se v intenzivní větvi během 90 dní lépe upravil krevní tlak, srdeční frekvence a koncentrace NT‑proBNP. K výskytu primárního sledovaného parametru (kompozit úmrtí ze všech příčin a znovupřijetí do nemocnice pro srdeční selhání během 180 dní) došlo u 15,2 vs. 23,3 procenta. Ve skupině s intenzivní léčbou byly o něco častější nežádoucí účinky (41 vs. 29 %), vážné a fatální nežádoucí příhody ale byly srovnatelné. Kromě toho byl intenzivní režim spojen s výraznější redukcí symptomů a úpravou kvality života.
„Empagliflozin představuje lék volby k potenciaci účinku kličkových diuretik a případně MRA, pokud samotné podání furosemidu nevede k dostatečné tekutinové diuréze. Nepřehlédnout reziduální kongesci a pacienta propouštět až v dostatečně stabilizovaném stavu je při akutní dekompenzaci srdečního selhání klíčové. Právě reziduální dekongesce je často tím faktorem, kvůli kterému se pacienti do nemocnice časně vracejí, a glifloziny by mohly v kombinaci s furosemidem k dosažení celkové dekongesce přispívat.“
Nízce rizikový diabetes 2. typu
Osobám s nízce rizikovým T2DM v kontextu komplexního pohledu na pacienta se věnoval MUDr. Jan Škrha jr., Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. „Pojem nízkorizikový pacient s T2DM zní trochu jako oxymóron, podle modifikace systému SCORE2‑Diabetes to ale možné je. Jedná se o osoby bez dosud rozvinutých známek aterosklerotického onemocnění srdce a cév (ASKVO) nebo orgánového postižení, které mají podle tohoto skórovacího systému desetileté riziko kardiovaskulárních příhod pod pět procent. Většinou se jedná o mladší osoby, u kterých je T2DM přítomen po krátké období. Systém SCORE2‑Diabetes hodnotí vedle rizikovosti země také systolický krevní tlak (STK), celkový a HDL cholesterol, kouření, věk při zjištění diabetu, koncentraci glykovaného hemoglobinu (HbA1c) a míru glomerulární filtrace (eGFR),“ popsal a ilustroval své sdělení kazuistikou 48letého muže: „T2DM u něj byl zjištěn před čtyřmi roky, jeho koncentrace HbA1c dosahovala 63 mmol/mol a neměl žádné diabetické komplikace nebo známky přítomnosti ASKVO. Jedinou komorbiditou byla vstupně arteriální hypertenze. Vzhledem k tomu, že na již užívaném metforminu byl kompenzován suboptimálně, bylo třeba zvolit další lék do kombinace. Bohužel o odborná doporučení se v takovém případě nelze příliš opřít, protože navrhují volit lék na základě komorbidit s tím, že glifloziny je výhodné použít při renální nebo kardiální alteraci. Tento nemocný ale kromě hypertenze žádné komorbidity neměl a v takovém případě je další postup nejasný, často se empiricky volí mezi gliflozinem a inhibitorem DPP‑4 gliptinem.“
Podle MUDr. Škrhy tuto chybějící evidenci pomohla doplnit izraelská studie Maccabi. Ta přinesla porovnání dlouhodobě podávaných gliptinů a gliflozinů v reálné klinické praxi mezi roky 2015 a 2021. Práce zahrnula subpopulaci nemocných s nízkým kardiorenálním rizikem (n = 10 467), kteří byli porovnáváni na základě metody propensity score matching s jinak porovnatelnými subjekty s vysokým rizikem. Během mediánu sledování 38 měsíců dosáhly výskyt renálního kompozitního parametru (40% a vyšší snížení eGFR nebo selhání ledvin) četnosti 6,9 příhody na gliflozinu vs. 9,5 příhody na gliptinu na 1 000 pacientoroků, pokud se do kompozitního parametru přidala ještě celková mortalita, šlo o 17,7 vs. 22,1 příhody. Užívání gliflozinů bylo oproti gliptinům spojeno s 28% redukcí rizika renálního kompozitního parametru, u osob s nízkým kardiorenálním rizikem byl tento efekt ještě výraznější. „Z gliflozinů oproti gliptinům profitovali všichni bez ohledu na kardiorenální riziko. Možná trochu kontraintuitivně byl ale gliflozin ještě výhodnější u těch, kteří zatím neměli žádnou kardiální nebo renální komorbiditu. Ukazuje se tak, že glifloziny pravděpodobně mají potenciál ve zpomalení progrese těchto onemocnění, a to již v časných fázích jejich rozvoje. Při volbě antidiabetika u osob s nízkým rizikem je tak namístě volit nejenom látku, která je účinná z hlediska glykemických cílů, ale přináší také neglykemický benefit z kardiovaskulární a renální oblasti.“
Glifloziny a chronické onemocnění ledvin
O podávání gliflozinů pacientům s CKD hovořil MUDr. Zdeněk Lys z Interní a kardiologické kliniky LF OU a FN Ostrava: „Riziko kardiovaskulárních komplikací stoupá s mírou dysfunkce ledvin a albuminurie. Ačkoli má stav ledvin zcela zásadní vliv na celkovou prognózu pacientů, CKD je po dlouhou dobu asymptomatické a pacienti nemusejí cítit přímou motivaci pro řešení situace. Zároveň se zpravidla jedná o progresivní a nevratné poškození, které lze spíše jen zpomalit. To staví nefrology před komunikační výzvu. Tato výzva ale nabývá na aktuálnosti, protože se vedle inhibitorů ACE po velmi dlouhé době objevují další léčiva, která disponují nefroprotektivním efektem napříč celým spektrem CKD. To je o to důležitější, že prevalence CKD stoupá a do roku 2050 přibude více než milion postižených.“
MUDr. Lys se opřel o randomizovanou studii EMPA‑KIDNEY, která zařadila širokou paletu diabetiků i nediabetiků s CKD v riziku progrese. Vstupní kritéria zahrnovala eGFR v rozmezí 20–45 ml/min/1,73 m2, respektive eGFR v rozmezí 45–90 ml/min/1,73 m2 se současným poměrem albuminu a kreatininu v moči (ACR) nad 200 mg/g. Randomizováno bylo celkem 6 609 nemocných v průměrném věku 63,8 roku, 33,2 procenta tvořily ženy a diabetes nemělo 54,0 procenta. Průměrná vstupní eGFR byla 37,3 ml/min/1,73 m2 a eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 se týkala 34,5 procenta souboru. Medián ACR dosáhl 329 mg/g a ACR 300 mg/g nebo méně mělo 48,3 procenta subjektů. Účastníci dostávali buď empagliflozin v dávce 10 mg jednou denně, nebo placebo. Primárním sledovaným parametrem byl kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin a progrese renálního onemocnění (progrese do terminálního onemocnění, setrvalý pokles eGFR o více než 10 ml/min/1,73 m2, nebo alespoň 40% snížení oproti výchozí hodnotě a úmrtí z renálních příčin). Studie byla nezávislou komisí předčasně ukončena v čase první plánované průběžné analýzy pro jasné dosažení superiority empagliflozinu oproti placebu, celkem do té doby byl zaznamenán primární sledovaný parametr v 624 případech. Medián sledování přesto dosáhl 2,0 roku, během kterých došlo k výskytu primárního sledovaného parametru u 13,1 vs. 16,9 procenta pacientů (hazard ratio [HR] 0,72; 95% CI 0,64–0,82; p < 0,001). Výsledky byly konzistentní bez ohledu na přítomnost diabetu a napříč všemi podskupinami rozdělenými dle výchozí eGFR nebo etiologie CKD. Empagliflozin byl účinný i u pacientů s velmi nízkou mírou glomerulární filtrace, zahrnujících nemocné s eGFR až k 20 ml/min/1,73 m2. Skupina s vyšším ACR ale zaznamenala určitý trend vyšší účinnosti oproti pacientům s nižším ACR. Pacienti léčení empagliflozinem museli být také méně často hospitalizováni z jakékoli příčiny (HR 0,86; 95% CI 0,78–0,95; p = 0,003) a statisticky významné bylo rovněž snížení izolovaného rizika progrese onemocnění ledvin (HR 0,71; 95% CI 0,62–0,81) a složeného parametru konečného stadia selhání ledvin a úmrtí z kardiovaskulárních příčin (HR 0,73, 95% CI 0,59–0,89). Izolovaná kardiovaskulární mortalita statisticky rozdílná nebyla, stejně jako celková mortalita a výskyt kompozitního parametru hospitalizací pro srdeční selhání a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Ketoacidóza se objevila u šesti nemocných v empagliflozinové a u jednoho v placebové větvi (0,09 a 0,02 příhody na 100 pacientoroků na medikaci) a amputace dolních končetin u 28 a 19 nemocných (0,43 a 0,29 na 100 pacientoroků). Incidence vážných močových infekcí, hyperkalémie, akutního selhání ledvin, vážné nebo symptomatické dehydratace, poškození jater a zlomenin byla napříč oběma skupinami srovnatelná.
„Předností studie EMPA‑KIDNEY byl její mimořádně inkluzivní design. Předchozí práce nabíraly jen omezené skupiny nemocných, například diabetiky nebo pacienty s vysokou proteinurií. EMPA‑KIDNEY ale zahrnula velmi heterogenní soubor osob s CKD různých etiologií tak, jak je známý z běžné klinické praxe, a doplnila tím mezery v dostupné evidenci. Zároveň byly zařazeny osoby s celým spektrem albuminurie, a to včetně těch, které jí měly velmi nízkou, až na hranici fyziologické. Asi čtvrtina populace trpěla primárními glomerulonefritidami, nejednalo se tak jen o osoby s primární kardiovaskulární a metabolickou zátěží, byť tito pacienti v souboru převažovali,“ popsal MUDr. Lys a pokračoval: „Také v EMPA‑KIDNEY byl pozorován již dlouho známý efekt, kdy podávání empagliflozinu vede paradoxně k přechodnému mírnému snížení eGFR kvůli omezení patologické hyperfiltrace, následováno ale bylo podobně jako v ostatních pracích rychlou stabilizací a postupně až protnutím křivek a naopak dlouhodobým a robustním zpomalením poklesu renálních funkcí.“
