Glyburid v gestačním diabetu mnohdy nestačí

„Gravidita zdvojnásobuje rychlost clearance perorálního antidiabetika glyburidu. Následek jsou o více než 50 % nižší plazmatické koncentrace než hodnoty vyskytující se u pacientů s diabetem 2. typu, kteří jsou léčeni stejnými dávkami tohoto přípravku,“ uvedla Mary F. Hebertová z University of Washington v americkém Seattlu. Podle ní lze proto případné selhání v terapii gestačního diabetu klást do souvislosti s nedostatečným dávkováním tohoto léku.

Sekrece inzulinu, inzulinová rezistence a dispoziční index (měří schopnost beta buněk pankreatu zvýšenou sekrecí inzulinu kompenzovat inzulinovou rezistenci) jsou vyšší u žen s gestačním diabetem než u žen s diabetem 2. typu. Navíc fetální expozice léku může být intenzivnější, než se dosud předpokládalo.  

Gestační diabetes a diabetes 2. typu jsou charakterizovány defektní odpovědí beta buněk pankreatu na konkrétní stupeň inzulinové rezistence. Glyburid je často využíván k terapii obou typů diabetu. „Avšak optimální dávka léku a vliv na glukózový metabolismus v případě gestačního diabetu nebyly dosud stanoveny,“ míní M. F. Hebertová.

S cílem přesněji definovat farmakokinetiku přípravku v graviditě investigátoři sledovali 40 pacientek s gestačním diabetem v třetím trimestru gravidity a 15 pacientek s diabetem 2 typu. Pacientky v obou skupinách byly medikovány standardními dávkami glyburidu po dobu nejméně jednoho týdne.

Každá pacientka konzumovala kombinovanou stravu se stanoveným obsahem glukózy a poté byly v průběhu následujících pěti hodin odebírány vzorky krve k laboratornímu stanovení koncentrace inzulinu, glukózy a C peptidu. Farmakodynamická analýza vzorků zahrnovala  inzulinovou senzitivitu, index celkové sekrece inzulinu a dispoziční index (využívající oba jmenované parametry).

Těhotným pacientkám byla podávána průměrná dávka glyburidu 3,4 mg dvakrát denně, pacientkám s diabetem 2. typu průměrná dávka 3,9 mg dvakrát denně. Rozsah dávky se pohyboval v obou skupinách od 1,25 do 10 mg ve dvou denních dávkách.  

Jaké byly laboratorní výsledky?

Oblast pod glykemickou křivkou, maximální plazmatická koncentrace (C_max) a clearance (CL/F) se u obou skupin signifikantně lišily. Ve srovnání s pacientkami s diabetem 2. typu gravidní pacientky vykázaly následující laboratorní nálezy:

·                     Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací 72 ng.h/ml versus 160 ng.h/ml u pacientek s diabetem 2. typu (P < 0,0001)

·                     C_max 15 ng/ml versus 36 ng/ml (P < 0,0001)

·                     CL/F 17,1 l/h versus 7,9 l/h (P < 0,0004)

Rozdíly byly pozorovány ve skupině pacientek s diabetem 2. typu, které užívaly glyburid v monoterapii, i u těch, které užívaly fixní dávky kombinace glyburid a metformin. Čas do dosažení maximální plazmatické koncentrace (t_max) činil v průměru 3,0 hodiny u gravidních žen a 2,9 hodiny u pacientek s diabetem 2. typu, což představovalo rozdíl nesignifikantní.

Zvažme riziko toxicity pro fetus

Ze srovnávacího testu vyplynulo, že gravidní pacientky vykázaly ve srovnání s diabetičkami 2. typu signifikantně redukovanou inzulinovou senzitivitu nebo zvýšenou inzulinovou rezistenci (P < 0,0001), signifikantně vyšší index celkové sekrece beta buněk (P < 0,0001) a signifikantně větší dispoziční index (P < 0,03).

Porovnání laboratorních výsledků rozboru vzorků umbilikální krve a mateřské krve odhalilo poměr koncentrace glyburidu v průměru 0,5. Tento poměr zůstal konzistentní již po třech hodinách od aplikace dávky a setrvával po dobu téměř 24 hodin.

„Glyburid se vyznačuje placentárním transferem. Budeme-li  uvažovat o tom, jak využít poznatku o zvýšené clearance léku, měli bychom si být vědomi, že zvýšíme-li koncentraci glyburidu v mateřské krvi, zvýšíme i expozici fetu, a tím i riziko potenciální toxicity,“ uzavřela M. F. Hebertová.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 6/2008, strana A12

Zdroj: