Karcinom vaječníků - Rozpoznání časných příznaků má obrovský význam pro prognózu
Gynekologům určitě nikdo nemusí připomínat, že karcinom ovaria je nejletálnější gynekologická malignita. Ve Spojených státech amerických na ni ročně zemře 15 000 žen. Přes 70 % případů ovariálního karcinomu je však diagnostikováno v pokročilém stadiu. I proto se jedná o jedno z nejvíce frustrujících onemocnění, se kterým se lékaři setkávají.1
U žen s pokročilým stadiem onemocnění činí pětileté přežití pouze 15–30 %. Podaří li se však nemoc zjistit v časnějších stadiích, míra přežití náhle stoupá na 70–90 %.2 A právě kvůli výraznému zlepšení pětiletého přežití při zjištění karcinomu v časné fázi byl na vytvoření efektivní screeningové strategie zaměřen intenzivní výzkum. Navzdory velkému úsilí však účinný screeningový test stále čeká na svoje objevení.3 13
Překážky vytvoření úspěšného screeningového protokolu
Abychom mohli provádět screening karcinomu ovaria u asymptomatických žen, musíme překonat několik překážek.
Za prvé a především, musí existovat in situ fáze onemocnění. Je ale možné, že např. na rozdíl od cervikálního karcinomu detekovatelná prekancerózní léze ovaria nemusí existovat.
Za druhé, většina nádorů vaječníků roste velmi rychle, a proto diagnostické okno pro zjištění onemocnění ve fázi, kdy je nádor omezen pouze na vaječník, může být velmi krátké.
Za třetí, incidence v běžné populaci je pouze 40 na 100 000 žen. S tak malým počtem žen, u nichž se ročně onemocnění rozvine, dokonce i screeningový test se specifitou 99,6 % poskytne pozitivní prediktivní hodnotu (PPV) pouze 10 %. (Jinými slovy: operaci by muselo podstoupit deset žen, aby byl zjištěn jeden případ karcinomu vaječníku.)12
Za čtvrté, falešně pozitivní výsledek screeningového testu může mít závažné psychické a finanční následky.
Za páté, protože jediný způsob, jak potvrdit diagnózu ovariálního karcinomu, je poměrně rozsáhlý chirurgický zákrok, morbidita a mortalita screeningu může převážit nad přínosem časné detekce (tab. 1).
To jsou bezpochyby jen některé z důvodů, proč Americká společnost gynekologů a porodníků (ACOG) ne-vydala doporučení pro populační screening karcinomu ovaria. Také pracovní skupina pro otázky prevence (US Preventive Services Task Force – USPSTF) ohodnotila rutinní screening ovariálních karcinomů známkou „D“ – to znamená, že důkazy nepodporují zařazení tohoto screeningu do periodických zdravotních prohlídek.14,15
Přesto musíme mít na paměti, že podle USPSTF dostupné důkazy dostatečně ospravedlňují screening a genetické poradenství u žen s pozitivní rodinnou anamnézou, u nichž je vyšší riziko zhoubné mutace BRCA 1 nebo BRCA 2.16 Bohužel však platí, že ženy s vysoce rizikových rodin tvoří pouze 5–10 % případů karcinomu ovaria. Ve většině případů naopak dojde k rozvoji karcinomu u žen bez významnější rodinné zátěže, tedy u žen, u nichž je stejné riziko jako u běžné populace. Roste proto zájem o provádění screeningu právě u žen s průměrným rizikem vzniku nádorového onemocnění vaječníků. Probíhá několik studií, ale jak jsme již zmínili dříve, současně dostupné testy nejsou pro takovéto použití vhodné.
Proč neprovádět screening u žen s průměrným rizikem?
Jedním z problémů screeningu žen s průměrným rizikem vzniku karcinomu ovaria je, že současně dostupné -testy mají určité nedostatky. Přestože transvaginální sonografie (TVS) má senzitivitu až 100 % a specificitu 98 %, její pozitivní prediktivní hodnota je přibližně 1 % – pokud je použita pouze tato metoda samostatně.17 Také nevíme, jak často bychom měli vaginální ultrazvukové vyšetření provádět, aby bylo efektivní. Například jedna výzkumná skupina hodnotila TVS u 4 526 vysoce rizikových žen každých šest měsíců. Odhalili celkem deset ovariálních karcinomů, primárních peritoneálních karcinomů a karcinomů tuby – všechny však byly zjištěny již v pokročilém stadiu.9
Víme, že koncentrace nádorového markeru CA 125 jsou u žen s pokročilým stadiem onemocnění zvýšené. K jeho elevaci ale u žen s časným stadiem nemoci nemusí vždy dojít. Pouze asi u 50 % žen s časným stadiem karcinomu bývá CA 125 zvýšeno nad běžně uznávanou hranici 35 U/ml. Tento marker může být elevován také u mnoha žen s benigním problémem, například s endometriózou nebo pánevní zánětlivou nemocí. To znamená, že významný počet žen bude mít abnormální výsledek testu, aniž by ve skutečnosti měly karcinom vaječníku.2
Ani transvaginální sonografie, ani CA 125 neprokázaly takový přínos, který by ospravedlnil jejich použití jako rutinních screeningových metod u žen s průměrným rizikem vzniku ovariálního karcinomu. Ovšem jejich současné provádění v bimodální strategii je v současné době testováno hned dvěma randomizovanými studiemi kontrolovanými placebem.
V USA probíhá studie PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian trial), která hodnotí každoroční vyšetření CA 125 a TVS u žen ve věku od 55 do 74 let. 18 (V této studii je za pozitivní pokládán výsledek CA 125 35 U/ml.) Žena je odeslána ke svému lékaři k dalšímu vyšetření, je li CA 125 nebo vyšetření TVS pozitivní. Takto je maximalizována senzitivita za cenu specificity. Tato metoda může být v odhalování karcinomu účinná, protože za pozitivní screening je považována buď elevace CA 125, nebo TVS naznačující přítomnost maligního útvaru. Avšak neadekvátní specificita může vést k nepřijatelně nízké pozitivní prediktivní hodnotě. Předběžné analýzy této studie ukázaly při používání této strategie PPV 1,6 % u vysoce rizikové populace a 0,7 % u populace s průměrným rizikem.19
Ve Velké Británii sleduje jiná studie 200 000 žen, u nichž je hodnoceno opakované stanovení CA 125. Je li zjištěna abnormální hodnota, následuje vyšetření TVS. Podle předběžně zveřejněných zpráv byly dosud ve sledované skupině odhaleny pouze tři případy ovariálního karcinomu.20 Vyhodnocení výsledků screeningového vyšetření ultrazvukem a/nebo CA 125 u vysoce rizikových pacientek v jiných studiích přineslo také spíše zklamání. Zjistilo se totiž, že i přes tento screening byl u většiny žen karcinom diagnostikován v pokročilém stadiu.8,9 Proto je v současné době jedinou intervencí, která u vysoce rizikových žen může účinně eliminovat riziko vzniku ovariálního karcinomu, profylaktická bilaterální salpingooforektomie.2,21
Sledování příznaků je naše největší naděje
Může lékař v současné době, kdy není screening pro běžnou populaci doporučen, dělat něco, co by pomohlo stanovit diagnózu dříve, kdy je lepší šance na vyléčení? Ovariální karcinom je často označován za „tichého zabijáka“, protože příznaky onemocnění se většinou projevují až v pozdních fázích onemocnění.3 Novější studie však tento mýtus nabourávají a prokazují, že dokonce i v časných fázích můžeme pozorovat některé příznaky onemocnění.22 27 Jedna velká retrospektivní studie hodnotila příznaky a dobu stanovení diagnózy ve skupině 1 725 žen s ovariálním karcinomem. Zjistilo se, že u 97 % žen s pokročilým stupněm onemocnění a u 89 % žen v časné fázi karcinomu ovaria byly příznaky přítomny průměrně tři měsíce před návštěvou lékaře.22 Nejčastěji se jednalo o abdominální a gastrointestinální příznaky (tab. 2); gynekologické příznaky byly méně časté. U významného procenta žen byla na základě těchto příznaků stanovena chybná diagnóza, jako například stres, syndrom dráždivého tračníku nebo deprese. Teprve s postupujícím onemocněním byla určena správná diagnóza. Dokonce 30 % žen bylo léčeno na jiná onemocnění, než byla odhalena skutečná příčina jejich obtíží. Tato studie představuje důležitý přínos k lepšímu porozumění příznaků ovariálního karcinomu. Přesto se objevila i její legitimní kritika kvůli obavám z předpojatosti a pro absenci kontrolní skupiny.
Následující studie případů a kontrol hodnotila příznaky u 168 pacientek s ovariálním karcinomem a u 251 žen v kontrolní skupině, která byla vybrána namátkovou číselnou volbou.23 Tato studie ukázala, že pacientky s karcinomem vaječníku si významně častěji než ženy v kontrolní skupině stěžovaly na nadýmání, ztrátu chuti k jídlu, bolesti břicha, změnu frekvence močení nebo zácpu. Dokonce i ve skupině pacientek s časným stadiem onemocnění si 89 % žen na tyto příznaky stěžovalo již před stanovením diagnózy. I u nich byly příznaky významně častější než v kontrolní skupině. Tato studie byla také kritizována z předpojatosti a dále kvůli faktu, že ženy z kontrolní skupiny nemusely nutně vyhledat lékařskou pomoc.
To vedlo k zahájení další studie případů a kontrol, ve které byly u 1 709 žen, které vyhledaly primární lékařskou péči, sledovány příznaky typické pro ovariální karcinom. Porovnání probíhalo se 128 případy žen s nálezem pánevní rezistence, které byly dotazovány před podstoupením chirurgického zákroku, a před tím, než se pacientky dověděly, zda mají karcinom ovaria.26 U žen s ovariálním karcinomem byly příznaky, jako nadýmání, zvětšení objemu břicha, močové obtíže a pánevní nebo abdominální bolest, významně častější než u pacientek, které vyhledaly primární lékařskou péči. Nicméně 72 % populace z klinik primární péče mělo i opakované obtíže, mezi nejčastěji jmenované patřily bolesti zad, únava nebo zácpa. Je zajímavé, že starší ženy z kontrolní skupiny tvořené pacientkami klinik primární péče udávaly celkově méně příznaků. U starších žen byla většina popisovaných příznaků s výjimkou močových obtíží navíc méně častá a méně závažná.
Tato studie sledovala přítomnost příznaků u pacientek s nádorovým onemocněním a u kontrolní skupiny. Nemocné ženy obvykle udávaly, že mají obtíže 20krát až 30krát do měsíce. Naproti tomu u běžné populace to bylo pouze dvakrát až třikrát měsíčně. Signifikantně vyšší byla i závažnost příznaků, jejich nástup byl u pacientek s karcinomem časnější. Vědci zaznamenali, že u 44 % pacientek s ovariálním karcinomem se vyskytuje trias příznaků – nadýmání, zvětšení objemu břicha a změna frekvence močení. U kontrolní skupiny se tato triáda objevovala pouze v 8 % případů. Příznaky, které pacientky s karcinomem udávaly, jsou vágní a často se vyskytují i u běžné populace. Důležitým rozlišovacím znakem mezi skutečně nemocnými pacientkami a běžnou populací je však frekvence, závažnost a trvání těchto příznaků.
Na sledování přítomnosti příznaků jako možnou metodu časné detekce ovariálního karcinomu se zaměřila nejnovější studie, která zahrnula 149 žen s karcinomem vaječníku, 255 žen ze screeningového programu karcinomu ovaria a 233 žen odeslaných na pánevní nebo abdominální ultrazvukové vyšetření. Tyto ženy pak byly dotazovány na typ příznaků, které se u nich objevují, na jejich frekvenci, závažnost a dobu trvání.27 Pacientky byly náhodně rozděleny do dvou skupin, aby mohl být vytvořen index příznaků. Ve zkoumaném vzorku žen patřily mezi faktory, které vykazovaly nejsilnější spojitost s ovariálním karcinomem, pánevní nebo abdominální bolest, zvětšení objemu břicha, nadýmání, trávicí obtíže a pocit plnosti. Tyto příznaky byly přítomny nejméně jeden rok a vyskytovaly se nejméně 12 dnů v měsíci. Hodnocení senzitivity v kontrolním vzorku žen odhalilo, že tento index by mohl identifikovat 56,7 % žen s časným stadiem onemocnění a 79,5 % případů v pozdních stadiích karcinomu vaječníku. U žen mladších než 50 let byla specificita 86,7 %, u žen starších 50 let dokonce 90 %.
Autoři poté tento index hodnotili u 1 709 žen, které navštívily kliniky primární péče. Za pozitivní screening byla pokládána přítomnost alespoň jednoho ze šesti příznaků po dobu nejméně jednoho roku a objevujícího se nejméně dvanáctkrát v měsíci. Po zhodnocení celé této skupiny se ukázalo, že za pozitivní podle tohoto indexu bylo možno pokládat 45 žen z 1 709, tedy 2,6 %. Pokud bychom ženy rozdělili podle věku, bylo ve skupině žen mladších 50 let pozitivně testováno 36 z 1 102 pacientek (3,3 %) a ve skupině žen starších 50 let 8 z 560 pacientek (1,4 %) této populace. Ukázalo se tedy, že tento index je minimálně stejně dobrý jako screening pomocí samotného CA 125.
Konsensus o hodnocení symptomů
Na základě těchto studií Gynecologic Cancer Foundation, American Cancer Society a Society of Gynecologic Oncologists vydaly v červnu 2007 společné prohlášení týkající se příznaků ovariálního karcinomu. Toto prohlášení má za účel informovat jak pacientky, tak i lékaře o důležitosti rozpoznání těchto příznaků a časné detekci ovariálního karcinomu (tab. 3).
Poslední studie ukázaly, že tyto příznaky však nepřimějí pacientky ani jejich lékaře k dalšímu pátrání po karcinomu ovaria právě proto, že nemají gynekologickou povahu a často jsou příliš nespecifické.22 25 Nicméně se zdá, že samy o sobě donutí ženu vyhledat lékařskou péči. Pokud by tedy soubor určitých příznaků byl spojován s ovariálním karcinomem, mohlo by to vést k časnější detekci onemocnění.
Když Smith a spol. zpracovali údaje poskytnuté kalifornskou databází SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), zjistili, že pacientky s karcinomem vaječníku významně častěji než kontrolní skupina vyhledaly lékaře kvůli obtížím, jako například zvětšení objemu břicha nebo gastrointestinálním příznakům, a to často již šest měsíců před stanovením diagnózy.28 Do studie bylo zahrnuto 1 985 pacientek s karcinomem vaječníku, věkově odpovídající pacientky s karcinomem prsu a kontrolní skupina bez nádorového onemocnění.28 Výsledky této studie naznačují, že zde existuje časové okno, ve kterém lze díky znalosti těchto příznaků stanovit diagnózu karcinomu vaječníku dříve. Nevíme, zda zjištění diagnózy o tři až šest měsíců dříve zlepší prognózu pacientky. Víme však, že u žen, u nichž se podaří dosáhnout optimální cytoredukce (minimální reziduum nádoru po operaci), je míra uzdravení dvojnásobná ve srovnání s pacientkami, u nichž cytoredukční operace nebyla stoprocentní (30–40 % vs. 15–20 %).29 Pacientky s optimální cytoredukcí, po které následovala intraperitoneální chemoterapie, nyní dosahují průměrného přežití až 60 měsíců.30 A protože karcinom vaječníku má velmi krátký poločas, za který se jeho hmota zdvojnásobí, období tří až šesti měsíců může představovat významný časový interval pro zlepšení prognózy související s časnou diagnózou.2
Musíme tedy znovu dostatečně zdůraznit, že u ženy, která si stěžuje na nadýmání, zvětšení objemu břicha a změnu frekvence močení, musíme v diferenciální diagnostice pomyslet i na možnost ovariálního karcinomu. Nově vzniklé příznaky nebo příznaky, které se vyskytují spolu s jinými a objevují se téměř denně a jsou závažnější, než by se dalo čekat, si zaslouží naši plnou pozornost.
Prvním krokem v hodnocení tohoto typu příznaků je provedení pánevního vyšetření včetně vyšetření rektovaginálního. Pokud je nález abnormální, většinou následuje transvaginální nebo pánevní ultrazvukové vyšetření. Na výsledku ultrazvuku pak záleží, zda bude indikováno abdominální nebo pánevní vyšetření výpočetní tomografií a/nebo vyšetření sérového CA 125. Pokud je vyšetření pánve v normě, pokládáme za rozumné dva až čtyři týdny počkat, zda příznaky zmizí či nikoli. Pokud ne, pak je na místě provést ultrazvukové vyšetření pánevních orgánů.
Zdroj: