Metformin je i po šedesáti letech v plné síle
Jednou z tematických dominant letošního zasedání Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) v Lisabonu bylo připomenutí 60. výročí prvního klinického použití metforminu. I po šesti dekádách je tento přípravek z lékové skupiny biguanidů základem léčby diabetu – v podstatě všechna odborná doporučení jej uvádějí jako lék první volby pro diabetiky II. typu. Tomuto jubileu bylo věnováno i sympozium společnosti Merck.
Těžko si představit lék, který by měl v léčbě nějakého chronického onemocnění tak pevné postavení, jaké si vytvořil metformin u diabetu II. typu. Poprvé jej klinicky použil v roce 1957 v pařížské nemocnici Laennec prof. Jean Sterne. Tehdy nic nenasvědčovalo tomu, jak úspěšný přípravek to bude. Nyní jej užívají miliony lidí na celém světě a současnou diabetologii si bez něj lze jen těžko představit.
HAPPY BIRTHDAY, METFORMIN!
Tento vývoj na výročním zasedání EASD připomnělo mimo jiné i sympozium společnosti Merck – se svými prezentacemi zde vystoupili odborníci, kteří velkou část své profesní dráhy spojili právě s metforminem. Celé setkání připomínalo oslavu narozenin a hlavním dárkem byla v tomto případě nová publikace s názvem Metformin – 60 years of clinical experience, na které se jako autoři podíleli jednotliví přednášející.
Mezi jinými zde hovořil Ian W. Campbell, emeritní profesor britské University of St. Andrew. Jako pamětník popsal, jak nejednoznačné zpočátku přijetí metforminu bylo. Lék musel překonat řadu překážek a z dnešního pohledu je s podivem, že v USA byl povolen až v roce 1995. „Počáteční absence dobře kontrolovaných klinických studií vedla k tomu, že metformin byl považován za méně účinný než sulfonylurea. Koncept inzulinové rezistence ještě nebyl široce uznán a s nadějí se hledělo spíše na stimulaci pankreatu. Metformin dokonce ani nebyl považován za nejefektivnější biguanid – fenormin se v tomto směru jevil jako lék s větším potenciálem.“
OKNO PŘÍLEŽITOSTI SE OTEVÍRÁ JIŽ V PREDIABETU
Jedním ze zřetelných trendů v diabetologii je posouvání důrazu na důležitost intervence stále více směrem k časným fázím nemoci, respektive až k prediabetu. Tomuto posunu se věnoval Dr. Moon‑Kyu Lee ze Samsung Medical Center v korejském Soulu. Připomněl, že prediabetes zahrnuje hraniční glykemie nalačno (IFG – impaired fasting glucose) a poruchu glukózové tolerance (IGT – impaired glucose tolerance). IFG má různé vymezení, podle ADA jde o glykemii nalačno mezi 5,6 a 6,9 mmol/l. Podle jiných definicí (WHO) se o IFG jedná až od hodnoty glykémie 6,1 mmol/l.
U těchto jedinců je možný návrat glykemie do normálu, ale jsou ohroženi mimořádně vysokým riziku rozvoje diabetu. Ze 120 000 pacientů z britské databáze primární péče, kteří měli IFG podle WHO, se u 53 % vyskytla reverze k normoglykemii, 31 % mělo IFG i po roce a 16 % během roku progredovalo do diabetu. Při pohledu z delšího horizontu se diabetes rozvine u 70 % nemocných s IFG. Už zvýšená glykemie, která však nedosahuje hodnot arbitrárně stanovených jako hranice diabetu, má vliv na prognózu pacienta – v porovnání s normoglykemií je asociována se zvýšenou mortalitou a vyšším výskytem závažných kardiovaskulárních příhod.
Přechod od prediabetu do diabetu mohou výrazně oddálit a někdy i zvrátit režimová opatření. V reálné praxi je ale obtížné pacienty motivovat k tomu, aby byli fyzicky aktivní, redukovali hmotnost a dodržovali dietní opatření. Skutečně funkční programy vedoucí k trvalé změně životního stylu jsou navíc ekonomicky velmi nákladné.
I tady má ale metformin svou pozici a podle některých guidelines je doporučován už ve fázi prediabetu. Účinnost metforminu v prevenci diabetu II. typu mimo jiné dokládá studie DPP (Diabetes Prevention Program). Podle ní se při podávání metforminu v dávce 850 mg dvakrát denně snížilo během tří let riziko progrese z prediabetu do diabetu II. typu. Tato data shrnula Marinella Temprosa, biostatistička z George Washington University v USA, která se na tomto programu podílí už po dvacet let. První výsledky DPP byly zveřejněny v The New England Journal of Medicine v roce 2002. Do tohoto hodnocení vstoupilo 3 200 pacientů s prediabetem. Byli randomizovaně rozděleni buď k metforminu, k modifikaci životního stylu, anebo k placebu. Po průměrné době sledování 2,8 roku se diabetes rozvinul u 11 % sledovaných na placebu, ale jen u 7,8 % z těch, kteří užívali metformin, a u 4,8 % s intervencí směrem ke zdravému životnímu stylu. Podávání metforminu bylo přitom velmi účinné především u mladších a obézních pacientů, u nichž se jeho efekt blížil přínosu režimové intervence. Tento efekt byl následně potvrzen v rámci prodloužení studie DPP, podle kterého oddalovalo podávání metforminu mladším a obézním pacientům nástup diabetu asi o čtyři roky a snížení incidence diabetu II. typu bylo patrné i po deseti letech.
POUHÉ SNÍŽENÍ HODNOTY GLYKOVANÉHO HEMOGLOBINU BY BYLO MÁLO
Zatím je však metformin dominantně používán u nemocných s již potvrzeným diabetem. Metaanalýza 35 placebem kontrolovaných randomizovaných studií, která vyšla v roce 2012 v časopise Diabetes Care, došla k závěru, že metformin v monoterapii snižuje koncentraci glykovaného hemoglobinu o 1,12 %, metformin přidaný k jinému perorálnímu antidiabetiku snížil koncentraci HbA1c o 0,95 % oproti placebu přidanému k perorální léčbě a metformin podávaný současně s inzulinem snížil koncentraci HbA1c o 0,60 % oproti inzulinu v monoterapii. Současná diabetologie ale klade na antidiabetika mnohem širší požadavky než jen to, aby snižovala glykemii. Konečným cílem léčby diabetu není kontrola koncentrace glukózy v séru, ale redukce komplikací diabetu, ať už mikrovaskulárních nebo makrovaskulárních. I proto jsou dnes v centru zájmu na velkých diabetologických akcích klinická hodnocení zaměřená na kardiovaskulární parametry (Cardiovascular Outcome Trials, CVOT). V současnosti takových studií běží dvě desítky a je do nich zapojeno na 180 000 pacientů.
V tomto kontextu nabírají na novém významu již dřívější data o vlivu metforminu na kardiovaskulární příhody. Na tuto problematiku se zaměřil Harry Howlett z HH Medical Services v britském Amershamu.
Již studie UKPDS prokázala, že u nově diagnostikovaných obézních diabetiků 2. typu je při léčbě metforminem nižší výskyt infarktu myokardu. Tento efekt byl větší, než by se dalo předpokládat z pouhého snížení glykemie. „Dnes se má za to, že nemocní profitují z antiinflamatorních, antitrombotických a antiaterogenních účinků metforminu,“ uvedl H. Howlett. Experimentální práce metforminu také kromě jiného připisují redukci oxidativního stresu, což mimo jiné ústí ve snížení koncentrace CRP. Stejně tak se na animálních modelech ukazuje přínos metforminu ke zpomalení remodelace levé komory.
Metformin nevykazuje přímý efekt na krevní tlak, pozitivně však ovlivňuje lipidové spektrum. Placebem kontrolované studie neprokázaly, že by léčba metforminem vedla k redukci hmotnosti, podle všeho ale tento lék snižuje nárůst hmotnosti při současné terapii inzulinem.
Titrovat metformin na dávku větší než 2000 mg denně již nemocným nepřináší další prospěch. Výhodou metforminu však je, že může být kombinován téměř s jakoukoli jinou antidiabetickou léčbou – s ostatními perorálními antidiabetiky, s GLP‑1 analogy i s inzulinem – a nemocní pak profitují z komplementárního efektu jednotlivých léků. Pro adherenci nemocných je klíčová dostupnost metforminu ve fixních kombinacích, nejnověji i se SGLT‑2 inhibitory. Lze tak zajistit kontrolu glykemie bez váhového přírůstku a zvýšeného rizika hypoglykemie u širší populace pacientů.
PRODLOUŽENÉ UVOLŇOVÁNÍ – CESTA K REDUKCI NEŽÁDOUCÍCH PŘÍZNAKŮ
Pozoruhodné je i to, že metformin stále nechává dveře otevřené i pro preklinický výzkum – pořád není zcela jasné, jak vlastně působí. Nové poznatky přibývají, zvláště pokud jde o působení na zažívací ústrojí. Tomu se věnoval prof. Clifford J. Bailey z Aston University v britském Birminghamu. „Část hypoglykemizujícího efektu metforminu je možné přičíst interakci léku s gastrointestinálním traktem – ať už je to jeho vliv na zvýšení sekrece GPL‑1, zvýšení anaerobního metabolismu glukózy ve stěně střeva či stále více diskutované ovlivnění střevního mikrobiomu. Na druhou stranu tyto vztahy mohou být vysvětlením, proč bývá léčba metforminem doprovázena nežádoucími gastrointestinálními příznaky,“ řekl prof. Bailey a připomněl, že absorpce metforminu po perorálním podání probíhá dominantně v proximální části tenkého střeva. Již během asi šesti hodin od užití je absorpce ukončena – tato relativně krátká doba vedla k potřebě vývoje tablet s prodlouženým uvolňováním. Ty bezprostředně po požití vstřebávají vodu, zvětšují svůj objem a déle zůstávají v žaludku. Takto docílené zpomalení absorpce mimo jiné vede k nižšímu výskytu nežádoucích účinků.
PŘEHODNOCENÍ RIZIKA LAKTÁTOVÉ ACIDÓZY
Rozšíření metforminu dlouho limitovaly obavy ze zvýšení rizika laktátové acidózy. I proto byl metformin kontraindikován u nemocných se sníženou funkcí ledvin. To již dnes neplatí. O tomto vývoji mluvil prof. Jean‑Daniel Lalau z univerzitní nemocnice ve francouzském Amiens. Podle něj laktátová acidóza u nemocných léčených metforminem v naprosté většině případů představovala problém, který s podáním metforminu pouze koexistoval – metformin nebyl kauzální příčinou alterace hodnot pH a laktátu.
„Relativně konzervativně lze data z klinických studií shrnout tak, že pokud je funkce ledvin stálá a pacient je z hlediska renálních parametrů monitorován, je nepravděpodobné, že by metformin měřitelně zvyšoval riziko laktátové acidózy u nemocných se středně závažným chronickým postižením ledvin – to znamená s glomerulární filtrací v rozmezí 30 až 60 ml/min/m2,“ řekl prof. Lalau a dodal, že podle platného stanoviska FDA a EMA lze metformin podat u chronického onemocnění ledvin stadia jedna až tři, ale nikoli u stadia čtyři a pět.
V poslední době naopak přibývají data o nefroprotektivitě metforminu. V této souvislosti zmínil prof. Lalau např. analýzu dat od kohorty téměř půl milionu diabetiků II. typu, kteří byli ve Velké Británii léčeni v rámci primární péče mezi lety 2007 a 2009. Pokud měli předepsán metformin, byl u nich nižší výskyt renálního selhání. U jiné hypoglykemizující léčby tento efekt nebyl pozorován. „I u tak zavedeného léku potřebujeme kontrolované a správně designované studie, abychom zjistili, jak metformin nejlépe používat, aby se mohl jeho předpokládaný nefroprotektivní efekt uplatnit,“ uvedl prof. Lalau.
Na sympoziu došlo i na některé méně časté indikace metforminu, jakou může být i zlepšení fertility u syndromu polycystických ovarií. Ten je spojen s inzulinovou rezistencí, což dává příležitost právě pro intervenci prostřednictvím metforminu. „Metformin zvyšuje pravděpodobnost početí, zvláště je‑li kombinován s klomifenem. Některá (ne všechna) guidelines metformin u této skupiny žen doporučují, zvláště jde‑li o nemocné s porušenou glukózovou tolerancí,“ uvedl specialista na toto onemocnění endokrinolog Jorge Castillo z kolumbijské Bogoty.
Také v mnoha dalších ohledech jde o velmi bezpečný a dobře tolerovaný lék. Jeho užívání může být spojeno především s gastrointestinálními nežádoucí účinky, ty však lze minimalizovat pomalou titrací, případně využitím lékové formy s prodlouženým uvolňováním.
Zdroj: MT